陈佑，一名天佑，字庆甫，赵州宁晋人，其家世代以农为业。祖父陈忠，精通经史，乡里皆尊他为师，死后，其学生谥曰“茂行先生”。
佑自幼好学，家贫，母亲张氏曾剪发卖钱，为他买书。长大博通经史。当时诸王可自任官属，宪宗三年(1253)，穆王府任佑为该府尚书，赐其父母银十铤、锦衣一套。穆王的封藩地在陕、洛，任佑为河南总管。他去上任那天，首先去拜访金末名士李国维、杨杲、李微、薛玄，向他们求教治世之道。他又奏请免征西军数百家的各种赋税，提出二十余件有利于人民的事，请朝廷施行。这些都得到朝廷的采纳。
世祖即位，将陕、洛地区划为河南西路。中统元年(1260)，任命佑为河南西路总管。当时州县官吏因为未给俸禄，多贪婪暴虐，而唯有佑以清廉著称，在此为官八年，始终如一。至元二年(1265)，调任南京治中。河南东部发生蝗灾，以徐州、邳州尤为严重，官府令百姓捕捉。佑到灾区视察后提出：“捕蝗恐伤庄稼，如今蝗虫虽多，但谷已熟，不如早开镰收割，可省捕蝗的劳力。”有人说请示上级，不可擅自做主。佑说：“为救民而获罪，我也甘心。”即令捕蝗的人回去收割。
至元三年，朝廷赐佑虎符，授嘉议大夫、卫辉路总管。卫辉是四方交通必经之地，一向难以统制。佑到任后，申明法令，建立孔子庙，修比干墓，进行祭祀。他离任后，这里的百姓为他立碑颂德。他曾上书世祖，提出创立太平盛世的“三本”：一为太子是国本，应早立太子；二为中书省是行政之本，应责成中书省专心于政务；三曰人材是治国之本，应慎重地选拔人材。这些意见虽未完全被采纳，但受到当时人的称赞。
至元六年，设置提刑按察司，首先任命佑为山东东西道提刑按察使。这时，中书、尚书两省并立，世祖打算把二者合而为一，召集大臣共同讨论。佑刚回朝，就特命他参议其事。阿合马为尚书省平章政事，欲奏请升中书右丞相安童为太师，实际上是要夺中书省的权力，却又怕佑反对，因而企图以进佑为尚书省参知政事的官职来拉拢他。在讨论中，佑极力主张中书省为行政之本，是祖宗所创立的，不可废止；三公本为古代官制，今徒有虚位，不必设。废中书省的事就此结束。阿合马恼怒佑违反了他的意图，把他调出京外任佥中兴路行尚书省事。西凉隶属于永昌王府，该地达鲁花赤及总管为人诬陷，王欲逮捕法办，佑竭力为他们申辩。王虽大怒，而佑的辩护更强，王终于醒悟。二人皆免罪，认为佑是他们“再生父母”。
朝廷大举伐宋，派佑征调军队，山东百姓多逃避，闻佑来，都出来应征。十三年，授佑为南京总管兼开封府尹，官吏多惊慌失措。佑对他们说：“何必如此惊慌！你们以前为盗跖，而今为颜渊，我就把你们当好人对待；若前为颜渊，而今为盗跖，我就会把你们当盗贼对待。”于是这些官吏安分守己，不敢违法。许、蔡之间有大盗，聚众抢劫，佑追捕则逃入宋朝境内。宋亡后，这些人随制置夏贵路过汴梁时，佑发现了他们，将他们当众杖杀。
十四年，调浙东道宣慰使。江南刚刚平定，元军俘虏温州、台州百姓男女数千口为奴，佑强行释放归家。不久，行省征收百姓和商人的酒税，佑提出：“战争之后，对于遭受兵刀之苦的百姓，应宽大怜恤。”但这意见未转达于朝廷。朝廷派他去查核庆元、台州的民田。回来行至新昌，遇到玉山乡盗贼，他猝不及防，被杀害，享年五十六岁。诏赠推忠秉义全节功臣、江浙等处行中书省左丞，追封河南郡公，谥忠定。江浙父老要求葬他于会稽，未获批准，便立祠纪念。佑能诗能文，著有《节斋集》。