邓芝字伯苗，是义阳郡新野县人，乃东汉司徒邓禹的后代。东汉末年进入蜀地，未受到赏识重用。当时益州从事张裕擅长相面之术，邓芝前往求教，张裕对他说："您年过七十之时，会官至大将军，并受封侯爵。"邓芝听说巴西郡太守庞羲喜爱人才，便前往依附。刘备平定益州后，邓芝担任郫县邸阁督。刘备巡行至郫县，与他交谈后，深感惊异其才，便提拔他作郫县令，后升迁为广汉太守。所任职之处皆以清廉严明著称，政绩卓著，后被调入朝中担任尚书。
先主刘备在永安去世。此前，吴王孙权请求讲和，先主多次派遣宋玮、费祎等人与吴国往来应答。丞相诸葛亮深恐孙权得知先主逝世消息后，会采取不利策略，正不知如何应对。邓芝谒见诸葛亮说："如今主上年幼即位，应派遣重要使臣重申与吴国友好。"诸葛亮答道："我思虑此事已久，只是未找到合适人选，今日终于找到了。"邓芝询问是何人，诸葛亮说："正是阁下。"于是派遣邓芝前往吴国缔结友好。
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