房琯，河南人。是天后朝正义大夫、平章事融的儿子。琯少年时喜爱读书，风度仪表沉稳，由于家族庇荫补为弘文生。性格喜爱隐遁，与东平吕平在陆浑伊阳山中读书做事，大约十几年。开元十二年(724)，玄宗将加封泰山，琯撰写《封禅书》一篇及笺启献给皇上。中书令张说认为他是奇才，上奏授予他为秘书省校书郎。调整补充为同州冯翊尉。不久去职，因适应担任县令，授予虢州卢氏县令，施政经常给予恩惠仁爱，人们都称颂赞美他。二十二年(734)，升为监察御史。这年因为审讯不当，被贬为睦州司户。历任慈溪、宋城、济源县令，所在地方施政，往往兴利除害，管理天下，名声颇为显著。天宝元年(742)，升为主客员外郎。三年后，升试主客郎中。五年(746)正月，提拔为给事中，赐予漳南县男爵位。此时玄宗仰慕古道，数次幸游都城郊外，于是分开新丰县在骊山脚下设置会昌县，不久改会昌为昭应县。又改温泉宫为华清宫，在宫中修建百司官舍，由于琯设计巧妙，令其主要管理。事情还未做完，因为与李适之、韦坚等人友善，贬为宜春太守。历任琅笽、邺郡、扶风三个地方太守，所到之处都施以仁爱。十四年(755)升为左庶子，又迁宪部侍郎。
十五年(756)六月，玄宗幸驾到蜀，大臣陈希烈、张倚等人衔恨于失宠，不想去蜀。琯结交张均、张土自兄弟与韦述等人走到城南十数里山寺庙，均、土自同路，都以自己家在城中为由，逗留此地不再行进，琯独自一人驰进蜀路。七月，到普安郡谒见皇上，玄宗大喜，当天升为文部尚书、同中书门下平章事，赐予紫金鱼袋。跟随皇上到成都。加封银青光禄大夫，仍然是一名小官。
这年八月，与左相韦见素、门下侍郎崔涣等人奉命出使灵武，册立肃宗。房琯到达顺化郡拜见肃宗，陈述先皇留下的旨意，由于论时事，辞令情感慷慨激昂，肃宗为之动容。此时潼关败将王思礼、吕崇贲、李承光等人被带到军旗下，将要被斩首。琯从容挽救进谏，仅仅只斩李承光了。肃宗因为琯平时名声显赫，所以真诚地款待他。琯也凭借自己有才而自负，以天下为己任。这时在机务的实施方面，多由琯决定。凡有国家大事，各位将领都不敢先发表意见。
不久上疏皇上自荐带兵去消灭寇贼，收复东京，肃宗期望他能成功，同意了。下诏加封持节、招讨西京兼防御蒲潼两关兵马节度等使。于是与子仪、光弼等计划谋略进兵。琯请求自己选任参佐，于是以御史中丞邓景山为副职，户部侍郎李揖为行军司马，中丞宋若思、起居郎知制诰贾至、右司部中魏少游为判官，给事中刘秩为参谋。已经行动了，琯又令兵部尚书王思礼为副职。琯将部队分为三军：派杨希文带领南军，从宜寿进入；刘折心带领中军，从武功进入；李光进带领北军，从奉天进入。琯自己带领中军，作为前锋部队，十月庚子，部队驻扎在便桥。辛丑，二军首先在咸阳县陈涛斜与贼军相遇，双方战斗，官军失败。此时琯使用春秋车战的办法，用二千辆车，以马的步伐夹击，已经战斗，贼军顺风扬起尘土大声鼓噪，牛都惊慌害怕，用捆绑的绳子点火烧它们，人畜扰乱失败，被杀死烧伤的有四万多人，尚存的仅数千人而已。癸卯，琯又率领南军战斗，又失败，希文、刘折心一并向贼军投降。琯等人快马行进返回途中，袒肉请罪，皇上一并宽容他们。
琯好宾客，喜欢谈论，用兵不是他的长处，而天子利用他的不切实际的名声，希望取得实效。琯自己没取得胜利，又以其虚的名声选择将吏，从而失败。琯这次出征，全部事委都让李揖、刘秩等人承担，秩等人也是儒家学者，没有从事过军旅的事情。琯临战前对人说：“逆党所设障碍虽然很多，怎么能抵挡我们的刘秩等人。”等到与贼军对垒，房琯想占据重要位置用来观察局势，让中使邢延恩等人督战，大旗纷纷倒下，于是就失败了。皇上对待房琯仍然如初，仍然令他集中散兵，希望继续进取。
当时北海太守贺兰进明从河南到来，皇上授予他南海太守，辅助御史大夫，充当岭南节度使。贺兰进明中途辞别，肃宗对他说：“朕安排房琯为卿正大夫，为什么不辅助他呢？”进明回答说：“房琯与我之间有隔阂。”肃宗同意他的说法。进明于是上奏说：“陛下了解晋朝为什么天下不太平吗？”肃宗说：“卿有什么见解？”进明说：“晋朝因为崇尚虚名，任王夷甫为宰相，沿袭浮华，所以最终导致失败。现在陛下正在恢复社稷，理当任用有真才实学的人，但是房琯性情疏漏爱好摆阔，喜欢夸夸其谈，不是做宰相的材料。陛下非常器重房琯，依我来看，房琯最终不应被陛下所任用。”肃宗询问缘故，进明说：“房琯以前在南朝为先王撰令安置天下，于是以永王为江南节度，用颍王为剑南节度，用盛王为淮南节度，命令说：‘令长子在北巡视朔方，命各王分别驻守重镇，况且太子出去作为抚军，进朝作为监国，房琯却以卑职来统领天下，皇储反而居处边壤，这看来虽然是忠诚先王，对陛下却不是忠诚的。房琯这样的用意，是认为只要先皇诸子中有一人得天下，他都不会失去恩宠。又分别培植自己的私党刘秩、李揖、刘汇、邓景山、窦绍之流，让他们担任副职。由此推论，房琯怎么能对陛下谒尽忠诚呢？我正准备肃正衙府将房琯弹劾，不得不事先上奏皇上。”皇上于是厌恶房琯，任命进明为河南节度，兼御史大夫。
崔圆本来是蜀中拜相，肃宗幸驾扶风，崔圆于是来朝拜肃宗。房琯认为崔圆初来乍到，应当免去相职，所以对待崔圆很冷淡。崔圆与李辅国结交深厚，来到后几天，颇受恩宠，也对房琯不满意。房琯又经常称病，不按时朝拜，对处理政事简单懈怠。当时因两京沦陷议论纷纷，皇帝出城临时驻扎在外郊，天下人心惶惶不安，正是主忧臣辱的时候，此时房琯身为宰相，却毫无紧张意识。只与庶子刘秩、谏议李揖、何忌等人高谈阔论，谈论释氏的前因后果，老子的虚无观点而已。此外，就听董庭兰弹琴，大规模设宴招待琴客，朝官往往通过庭兰拜见房琯，房琯这时也开始大肆收取贿赂，索取的赃物很多。颜真卿当时任大夫，批评何忌不孝，房琯与何忌结党，马上借口颜真卿酒醉入朝，将他贬为西平郡司马。宪司又上奏批评董庭兰收取贿赂，房琯进朝辩解，皇上呵斥房琯退下，房琯于是回到私宅，不敢干涉人事问题。谏议大夫张镐上表皇上，房琯的大臣，门客受贿，不应该连累房琯。至德二年(757)五月，将房琯贬为太子少师，令张镐接替房琯任宰相。
这年十一月，房琯跟随肃宗回到京师。十二月，获大赦。封官行赏，加封房琯金紫光禄大夫，又封为清河郡公。房琯既然不居要位，朝臣经常为他抱屈，房琯也经常自夸有文武才能，应当为国家献计献策，希望能承蒙恩宠，受到重用。又招揽宾客，朝夕盈门，有去过他家的人，又将房琯的言论在朝廷上公开传扬。房琯又经常称病，皇上非常不高兴。
当时琯州长期驻扎军旅，大多用武将兼领刺史，法令制度遭到破坏，州县的官署房屋，都用来驻扎军队，官吏侵占夺取百姓的房屋用来自己居住，百姓都认为这是有害的。房琯到任，陈述法令制度，令州县严守法令，又治理调和公馆，让官吏各自回到官曹，人称他公正，其声誉显著。二年(759)六月，皇帝褒奖称赞他，提拔为太子宾客。上元元年(760)四月，改任礼部尚书，不久出任为晋州刺史。八月，改任为汉州刺史。房琯的长子乘，从小双目失明。房琯到汉州，赠送钱财给司马李锐，从而俩人交情深笃，房乘娶李锐的外甥女卢氏为妻，当时有人议论房琯没有应有的品行。宝应二年(763)四月，提拔为特进、刑部尚书。在途中遭遇疾病，广德元年(763)八月四日，死于阆州僧舍，终年六十七岁，追封为太尉。