令狐楚字壳士，自称是立朝之初的十八学士之一令狐德..的后裔。他的祖父令狐崇亮，曾任绵州昌明县令。其父令狐承简，是太原府功曹。世代书香门第。令狐楚儿童时已学写文章，二十岁左右应考进士，贞元七年(791)考中进士。桂管观察使王拱爱重他的才华，想以礼相待征召他入仕，怕令狐楚不同意，于是先奏报朝廷而后征聘。令狐楚因为父亲在太原担任佐吏，有眷恋双亲之情，又感戴王拱的厚意，考中进士后直接去往桂林向王拱致谢。他没有参加朝廷为新科进士举行的宴饮活动，敬求返回太原奉养双亲，旋即回到太原，人们都认为他重节义。李说、严绶、郑儋相继镇守太原，都推崇他重节义的操行，先后征召他担任从事官。由掌书记到节度判官，后越级提升为殿中侍御史。
令狐楚才气过人、文思横逸，德宗爱好文学，太原每次有奏章呈送朝廷，他能辨别出哪些是令狐楚拟制的，对它们颇为称赞。郑儋在镇守太原时暴病去世，来不及安排身后事宜，军中喧哗，将会发生严重变故。半夜，十几名军官骑马持刀胁迫令狐楚去到军营门前，众将领将他团团围住，让他起草郑儋的遗表。令狐楚在利刃圈中，挥毫即成，向三军将士宣读，无不感动落泪，军中情势方才安定。从此声望名气更高。他父亲去世，令狐楚以尽孝闻名。守孝期满，朝廷征召他担任右拾遗，后改任太常博士、礼部员外郎。母亲去世，他守丧免官。服丧期满，他被征召为刑部员外郎，后调任职方员外郎、知制诰。
令狐楚与皇甫..、萧亻免同一年考中进士。元和九年(814)，皇甫..靠大肆聚敛财货赋税刚刚得到皇帝宠信，便举荐免萧、亻令狐楚进入了翰林院，担任学士，晋职为职方郎中、中书舍人，同在朝廷内担任官职。当时朝廷正派兵讨伐淮西逆贼吴元济，奏议、进谏的官员认为朝廷长期用兵而不见成效，应当宽赦逆贼，停止继续用兵，只有裴度与宪宗皇帝誓志剿灭贼寇。元和十二年(817)夏，裴度以宰相兼任彰义军节度使、淮西招抚宣慰处置使。宰相李逢吉与裴度不和，与令狐楚交情很好。令狐楚拟制委任裴度为淮西招抚使的诏令，不符合裴度的意愿，裴度奏请皇帝修改委任诏中的三、四句文字。宪宗正取用裴度出兵，于是免除了李逢吉的宰相职务，同时也免去了令狐楚在朝廷的职务，代理中书舍人。元和十三年(818)四月，将令狐楚调出京都任华州刺史。同年十月，皇甫..做了宰相，当月委派令狐楚任河阳、怀州节度使。元和十四年(819)四月，裴度被调出朝廷镇守太原。七月，皇甫..举荐令狐楚入朝任职，由朝议郎授官朝议大夫、中书侍郎、同平章事，与皇甫..同处于宰辅大臣的高位，深受皇甫..的照顾优待。
元和十五年(820)五月，宪宗逝世，令狐楚奉诏担任山陵使，并撰制迁移宪宗棺木的册书。这时全国上下愤怒谴责皇甫..的奸邪谄媚恶行，穆宗即位的第二日初四那天，群臣身穿白衣列班于月华门外，奏请下达诏书贬斥皇甫..，并准备杀掉他。适逢萧亻免任宰相，托情宦官解救，才将皇甫..贬至崖州做司户参军。众人议论：令狐楚通过皇甫..做宰相而放逐裴度，群情共愤。因为萧亻免担任宰相，大家才未敢多言。
同年(820)六月，令狐楚担任山陵使的任务结束，正值有人告发令狐楚的亲信佐吏贪赃枉法，将他调出朝廷任宣歙观察使。令狐楚充当山陵使期间，他的亲近佐吏韦正牧、奉天县令于..和翰林院的阴阳官等人一同隐瞒官府钱财，不发给匠人工钱，改作为无名税收十五万贯献给朝廷取媚邀功。怨愤的控诉声遍处皆是，韦正牧等人下狱伏法，全被处死，令狐楚再度被贬任衡州刺史。这时元稹初得皇帝宠信，任翰林学士，一向痛恶令狐楚与皇甫..紧密勾结希求取得皇帝宠信，元稹在拟制委派令狐楚担任衡州刺史的制令时，隐约其词地说：“令狐楚早年凭文章技艺，获得官位，宪宗念其才，提拔他官居宫廷近臣之职。邪辟之徒如此为害，独他一人所见不明，秘密毁败讨伐逆贼的谋略，暗中阿附奸邪谄佞的结党。攀附获取地位，多方谋求进身，尽辱三公之位，实是诸塞贤路。”因此令狐楚极恨元稹。
长庆元年(821)四月，令狐楚遇赦将其向京城近向移任郢州刺史，后升为太子宾客，分派在东都任职。长庆二年(822)十一月，授予他陕州大都督府长史、兼御史大夫、陕虢观察使职务。任命诏令下达后十天，谏官呈奏论议，称：令狐楚所犯罪过不轻，不该担任廉察官员。穆宗得知后，立即下令追回任命诏书。这时令狐楚已经抵达陕州，并处理政务一天了，又改授为太子宾客，仍回东都。这时李逢吉当宰相，极力援助令狐楚，由于李绅在宫中暗地阻止，李逢吉才未能独断专行。敬宗就位，李逢吉贬黜了李绅，不久任用令狐楚为河南尹、兼御史大夫。
同年九月，令狐楚任检校礼部尚书、汴州刺史、宣武军节度使，汴、宋、亳诸州观察使。汴州的军队历来骄横，屡屡驱逐主帅，韩弘兄弟先后任军帅，均以严峻的刑法约束他们。人们偷生苟活，却未能改变心性。令狐楚长于使用安抚手段施行治理，以前镇河阳时，替代乌重胤迁移镇守沧州，调派三千名河阳军士充任衙卒，被调任衙卒的军士全都不愿随从去沧州，中途叛逃返回，又不敢回到本州，集聚在州境一带。令狐楚刚赴任，听说后，于是立即快马疾驰赶赴怀州，逃散的军士也正好到达这里，令狐楚只身单骑前去劝晓他们，让他们全部解下军装、收藏弓箭，将他们用作自己的前导，军士们再不骚乱。到了汴州，令狐楚解除原先的严酷法令，以仁慈宽惠的办法进行治理，去掉那些过于苛严的条令，当地军民全都心悦诚服，一致听从教化，后来这里终于成为一个民风和顺的地方。汴州军帅以往的惯例，总是一到任就从官府拿出钱二百万作为私人财产，惟独令狐楚不私取这笔钱财，将它作为余财修建了官吏衙署和住所数百间。
太和二年(828)九月，令狐楚被征召任户部尚书。三年(829)三月，任检校兵部尚书、东都留守、东畿汝州都防御使。同年十一月，晋升为检校右仆射、郓州刺史、天平军节度使、郓曹濮诸州观察使。他奏请朝廷将原东平县改为天平县。这时许多地区连年干旱歉收，乃至发生人吃人的事情，令狐楚采取调节富余救济贫困的办法，而使辖区内没有逃荒流亡者。
太和六年(832)二月，令狐楚改任太原尹、北都留守、河东节度使等职。他长期在并州，熟悉当地民情风俗，顺随百姓认为有利的事因势利导，尽管连年旱灾，百姓无人迁徙。令狐楚从一介书生起始，顺随考核功绩而成名，都在太原，太原如同他的故乡。待到这时，他执掌兵权担任太原镇使，当地乡民父老对他非常欢迎。令狐楚安定、治理有方，军民尽皆欢悦。太和七年(833)六月，他入朝任吏部尚书，仍为检校右仆射。按旧例，加“检校”衔于高一级官位的官员，即就列高位班序。令狐楚以自己的正官为三品不应当从就二品班列，奏请从就三品本官班列，文宗下诏嘉奖他。
太和九年(835)六月，令狐楚转任太常卿。十月，代理尚书左仆射，晋封为彭阳郡开国公。十一月，李训开始作乱，京都极其不安。李训肇乱的当夜，文宗将右仆射郑覃与令狐楚召进宫内住宿，商量拟制敕令；皇帝打算将他二人都任用为宰相。令狐楚觉得王涯、贾饣束遭冤而死，列叙他们的罪状浮泛含糊。宦官仇士良等很不高兴，因此将宰相的任命转移给了李石。令狐楚于是以本官职位兼任盐铁转运使。
在此之前，郑注曾上密奏设置榷茶使官额，由盐铁使兼领榷茶使之职，令狐楚奏请取消设置榷茶使这一做法，奏文说：
“臣窃以为：江、淮数年以来，水旱灾害、疫病流行，百姓遭受摧残损伤十分严重，忧愁苦叹未平。今岁夏秋，略微丰收，正须宽厚体恤，以使各各安身。目前突然实行茶叶官府专营，这实在是败坏朝廷政事。因为王涯刚刚将茶叶官营破除殆尽，民间的怨怒之心尽都和顺，怎能又让百姓将茶树移至官营茶圃种植，将茶叶摘去官营茶场制作？这种做法如同儿戏，不近人情。奏请者正在恩宠当权之际，有谁敢提出阻止执行之议？朝廷大臣为此相顾失色，平民百姓对此侧目吞声。如今神灵降福国家，奸贼凶徒除尽，圣君赐福百姓，黎民和顺安泰。微臣承蒙皇恩，兼任多项使臣，官衔之中，仍有此名。一举一动感到惶恐，早早晚晚深有忧惧。敬祈陛下破格改变圣明决策，明鉴愚臣一片恳诚，速派宰辅大臣，撤销榷茶使名。若因军国费用有所短缺，自然资源遗漏开发，敬请允许微臣上疏，继续条陈圣上知道。采制茶叶季节即将到来，妨碍贻误采制令人忧虑。前月二十一日，在内殿奏对策问中间，郑覃与臣一同尽皆陈论。敬望圣上仁慈及早处置，一概依从旧法，不用新的条令。只是在收缴茶税时，必须按茶叶等级依次加价，商人转卖，必定稍贵，这就是钱出万方，利在官家。既不损害茶商，又不骚扰茶农，上可显扬陛下爱民的仁德，下能竭尽微臣忧国的苦心。远近四方传播，必定感戴欢悦。”
皇帝听从了他的意见。
起先，在宪宗元和十年(815)，拿出皇宫府库的弓箭长刀赐给左右街使，供宰相入朝时用作护卫，到建福门止。到这时，因李训、郑注作乱，全部取消。令狐楚又进奏：“各道新任的方镇、节度使等，置备仪仗，携带兵器，到尚书省参拜告别。窃以为：军队与朝堂仪容各不相同，从古到今已成定制，若不遵从历久的规范，这就叫作改变常态。从未听说宫禁门中，随意带进弓刀兵器。郑注身蒙皇帝恩宠，心怀凶狂恶念，率先倡导奸邪谋议，蓄意发动作乱祸兆。致使王播、郭行余之辈，胆敢驱使军官，直抵宫廷朝堂。皇帝大受惊吓，京都骚动不安，血溅朝廷的道路，尸横宫内的街市。史册所载，人神共愤，过去的事情不予追究，肇祸的根源更将大开。前件所奏事宜，敬乞速令停止，新近授职的方镇、节度使如须参谒谢恩，即应穿著官吏礼服。”皇帝采纳了他的建议。令狐楚还奏请取消进献修饰曲江亭的绢一万三千七百匹，改用为修理尚书省，皇帝同意。
开成元年(836)上巳节，文宗赏赐百官在曲江亭聚宴。令狐楚认为新近诛杀大臣，不宜赏赐欢宴，仅其一人称病不去赴宴，议论者都称赞他。由于权柄掌握在宦官、近臣手中，令狐楚接连上疏请求解除使臣职务。同年四月，令狐楚任检校左仆射、兴元尹，担任山南西道节度使。开成二年(837)十一月，在镇所去世，终年七十二岁，策封赠官为司空，谥号“文”。
令狐楚风度仪态严肃庄重，俨然不可侵犯，但实际上待人宽厚有礼，家中没有闲杂外客。曾有一次他与佐吏聚宴交谈兴致正浓，有不正派的人偶然到来，他立即让人撤去宴席，神情严厉勃然色变。令狐楚长期官居要职，节操坚贞如初。临终的前三天，仍然吟咏诗文不改常态。病情危重，其子进药，从不服用，说：“寿命长短的期限，命中早已注定了，何须这些药物。”临终前一天，他召来佐吏李商隐说：“我的气息魂魄已到尽头，才情文思俱都衰竭，但心中的思念未了，想勉强自成文字奏禀天子，又担心语无伦次，你一定要协助我写完它。”当即自己拿笔写道：
“臣久逢机遇，深受国恩。祖辈父辈，都曾蒙受褒奖封赠；兄弟儿子，一并受封居官任职。微臣免遭刑诛保全名节而随先人之后，托身朝廷而得以侍奉先帝，对此恩德倘若不能自明，那也实在愚蠢至极。只是微臣即将永赴泉台，长辞陛下，因而再次以死相谏，打算进奏无知妄言。纵想呼喊已不可能，竭诚明志哪里敢忘？如今陛下年岁正旺，四海之内清平如镜，这是使教化美善的初步成效，使天下更加太平的开始。然而自从前年夏秋以来，被贬斥的大臣极多，遭杀戮的官员不少，恳望陛下广施再造的鸿恩，稍敛皇帝的威严。以云雷之势为死者昭雪洗冤，施雨露之恩让生者普受惠泽，使五谷丰美，万民安康。恳祈容受微臣临终的苦言，以期抚慰微臣死后的幽魂。”
写毕，对他的儿子令狐绪、令狐腍说：“我生平对人无所补益，死后不要请赠谥号。殡葬那天，不要请用鼓吹奏乐，仅用布帐丧车一辆，此外不要再加装饰。碑铭墓志只记宗族，撰写碑文不请高官。”逝世的当晚，有大星殒落在寝室之上，星光照耀庭院。令狐楚端身正坐与家人告别永诀，说完话后逝去。嫡长子遵从父亲遗愿治丧。文宗下诏说：“生为贤能著称的官吏，死有合情合理的遗言。终于初始奉行的原则，称得上在世、寿终两全。殡葬仪仗盛俭的细节，难于违拗临终遗嘱；祭文赠谥是国家大典，必须遵守常行典章。殡葬仪仗可予不用，立谥必须遵从惯例。”日后，其子令狐腍居官显贵，令狐楚的追赠爵号加至太尉。有文集一百卷，流行于当时。他所撰写的《宪宗哀册文》，辞采情致典雅丰美，被文士们所推重。