郑居中字达夫，开封人。考中进士，崇宁期间，任都官礼部员外郎、起居舍人，升至中书舍人、直学士院。当初，居中自称是贵妃的叔伯兄弟，贵妃从藩王官邸进入后宫，家世微贱，也依靠居中以自重，从此连连被提升。正好贵妃的父亲郑绅的门客祝安中，上书涉及诽谤，进言的人牵涉到居中，居中因此被罢贬为知和州，改任知颍州。第二年，回朝担任旧职，升任给事中、翰林学士。大观元年(1107)，任同知枢密院。当时贵妃在后宫最受皇上宠爱，对于居中无所依赖，于是采用宦官黄经臣的计策，以外戚秉政为借口罢贬居中。改任资政殿学士、中太一宫使兼侍读。
蔡京因为星象有变而被罢相，赵挺之任宰相，与刘逵谋划全部改变蔡京的政令。不久，徽宗非常后悔改变宰相之举，宫中无人知道徽宗此意。居中经常与郑绅家来往，得知此事，立即入宫求见徽宗说“：陛下建立学校，大兴礼乐，来藻饰太平；设置居养、安济院，来救济穷困百姓，哪里违逆天意而导致天谴呢？”徽宗醒悟过来。居中出宫后与礼部侍郎刘正夫商议，刘正夫接着入宫求见皇上，他的意见与居中相同。皇帝心中又偏向蔡京。蔡京再次得以执政，他们二人的帮助居多。
居中要求得到厚报，蔡京对他说枢密是执掌兵权的重要机关，与三省机关不同，不妨用人唯亲。经臣正把持朝政，竭力诋毁前说，蔡京的话没有生效。居中怀疑蔡京不援用自己，于是怨恨他，就与张康国一起诋毁蔡京。都水使者赵霖在黄河得到一只两头龟，献给皇上作为祥瑞。蔡京说：“这是齐国小白说的‘象罔’，见到的就可以称霸。”居中说“：头怎么能有两个？人们都感到骇异，而蔡京却张扬这件事，真是危不可测啊。”皇帝命令把两头龟丢进金明池，认为“居中爱护我”，于是重申前命，提升居中为知枢密院事。四年，蔡京又被罢免。居中自认为一定会成为宰相，而皇帝也觉察出来，不重用他。郑妃升为皇后，居中又因为后戚干政的嫌疑，被罢贬为观文殿学士。
政和年间，居中再次出任知枢密院事，官加特进。当时蔡京总管三省政事，越发乱为改变法度。居中常常为此向皇帝进言，皇帝也讨厌蔡京专断，不久授任居中为少保、太宰，让他监察蔡京。居中执政存纲纪，守格令，阻抑侥幸小人的进用，援引淹滞不升的官员，士大夫认为大治有望。遭母丧，守丧未满三年，皇帝诏令重新起用他。过了一年，加官少傅，得到准许守满丧期。守丧满期后，以威武军节度使身份兼任佑神观使。回京后兼管枢密院，加官少师，连封崇、宿、燕三国公。
朝廷派遣使者与金国相约夹攻契丹，恢复燕云领土，蔡京、童贯主持这件事。居中竭力陈述不可，对蔡京说：“公为国家大臣，是国家的元老，不遵守宋金两国盟约，制造事端，实非妙算。”蔡京说“：皇上讨厌每年拿出五十万岁币给金国，所以这样。”居中说：“公却不考虑汉代和戎用兵的费用吗？让百万百姓肝脑涂地，实在是你造成的啊！”从此这个意见稍稍停止下来。后来金人多次进攻，契丹日益困迫，王黼、童贯又建议用兵，居中又说：“不应幸灾而动，等待契丹自行灭亡就可以了。”朝廷不听他的意见，燕山被平定后，居中进升为太保，自述无功，不接受任命。
有天入朝，突然患上疾病回到住宅，几天后去世，终年六十五岁。追赠太师、华原郡王，谥号为“文正”。皇帝亲自为他的墓碑题字“政和寅亮醇儒宰臣文正郑居中之墓”。
居中刚进入仕途，蔡京就推举他有宰相之才。后来两人不和，于是蔡京趁蔡渭申述他的父亲蔡确的功绩，追究王王圭的责任。居中是王王圭的女婿，因此借这件事排挤他，但是终究不能够害他。
居中的儿子修年、亿年，都官至侍从。亿年遭靖康之难，流落到金国，后来奉事刘豫，晚年得以南归，秦桧因与他是姻亲提升他为资政殿大学士，位与执政大臣同。秦桧死后，亿年也被贬死抚州。