高佑，字子集，是高允从祖的弟弟，高佑本名高禧，因为和咸阳王同名，孝文帝赐名“
佑”。他的祖父高展，是慕容宝的黄门侍郎。道武帝平定中山时，迁徙到京都，在任三都大官时去世。他的父亲高谠，曾跟随太武帝消灭了赫连昌，因有功而被赐南皮子的爵位，与崔浩一起参与写作，任官至中书侍郎、给事中、冀青二州中正。又代理散骑常侍、..县侯，曾出使高丽。他死后，追赠冀州刺史、假沧水公的职位，谥号“康”。高佑的哥哥高祚继承了父亲的爵位，做了东青州刺史。
高佑在诗书经史方面知识渊博，喜欢文字和各种杂论，性格通达豪放，不拘小节。他从中书学生升迁为中书侍郎，赐爵建康子。文成帝末年，兖州东郡吏捕获一只异兽送到了京师，当时没人能知道这是什么野兽。皇帝下诏问高佑。高佑说“：这兽是三吴所出，他的名字叫鲮鲤。其他地区都没有这种野兽，现在被我们获得，吴、楚之地，大概将来有归顺我国的吧！”又有人在灵丘得到一枚玉印献给了朝廷，皇帝又下诏让高佑看。高佑说：“印上有大篆体的两个字，‘宋寿’，寿就是命，我们得到他的命，也就是他要归我们的意思。”献文帝初年，宋义阳王刘昶来投奔，薛安都等人以五个州来投降归附，当时人都说高佑的话灵验了。
孝文帝初年，高佑任秘书令。后来他与丞相李彪等上奏说“：《尚书》是记言体文，《春秋》是记事的书，追寻前人的记载，都是言论和行动的实录。圣朝从上古创建以来，《长发》开创基业，从始均以后直到成帝，其间年代久远，所以历代的历史记载未能传下来。我们疏忽遗漏，有辱史官之职，翻阅国志，暗下了决心，我认为从王业初建，各事草创，皇始之后，光照中土，应该依照司马迁、班固的体例，让各事归类，纪、传分开记载，表、志区分连贯，这样修撰国史，诸事齐备，在著作郎以下的人中，选取有用之才参加修撰国书。如果选到合适的人选，三年就能有成果了。”孝文帝准了他们的奏。
孝文帝曾经问高佑：“如水旱不调，怎么样才能制止灾害而得到好的收成呢？”高佑说：“唐尧和商汤这样的圣君，都不能制止灾荒的年景，陛下您和过去的贤君一样，对旱灾能怎么样呢？只要表彰贤能，让他们辅佐朝政，那就能消灾，就会有好收成。”孝文帝又问他制止盗贼的方法，高佑说：“如果训导有方，怎么会不平息盗贼呢？官吏们必须坚持忠良、清廉，那么盗贼也就会消失了。”高佑又上疏说：“现在选拔人才，不看他在职时政绩的好坏，专凭年资的多少来任选，这不是人尽其才的做法，应该舍弃那种以年纪大、资格老作为条件的选任方法，惟才是举。另外，那些过去的有功之臣，他的资格和功劳都可以记载，但如他的才能不适宜去治理国家的，可以给他们加爵和封赏，不适宜再委以重任。这就是人们所说的：当王的人可用财物来做人情，不能以官职来做人情。”孝文帝对他的话都很赞同，给他加官给事中、冀州大中正。当时李彪统管著作之事，高佑为令，只是经常关心一下而已。
后来高佑离开京都，任西兖州刺史、假东光侯，镇守滑台。高佑认为郡国有太学，县里、乡里也应该有学校，便在县里设立了讲学，在乡里设立了教学，村里设立了小学。又让每家都自己筑一舂米的石碓，五家以上就要合打一口井，用来供行路的客人使用，不让妇女寄舂米和打水。他又制定了防止盗贼的方略，他让村民五五相保，如果谁被发现有偷盗行为，那么相保之户就要受牵连。起初他的做法让人感到有些繁琐，但后来这一地区风气很好，没有什么强盗和小偷。
后来，高佑又任宋王刘昶的师傅，因为参定律令，得到赏赐玉帛、粮食、马匹等。刘昶因为他是旧朝官员，年纪大，十分敬重他。高佑任光禄大夫，并仍然担任师傅，刘昶死后，高佑被召任为宗正卿，而高佑却留连于彭城，很长时间不去赴任。仆射李冲上奏，说高佑没有什么理由而停留，不听王命，高佑被处以三年刑罚，可以赎罪，免去宗正卿职务。后来他又任光禄大夫，在任职期间去世。太常寺给他的谥号为“炀侯”，皇帝下诏说：“不遵从皇上的命令叫灵，可谥灵。”