杜弼，字辅玄，中山曲阳人。祖父杜彦衡，任淮南太守。父亲杜慈度，任繁时县令。
杜弼从小聪明敏捷，家中贫穷买不起书，十三岁那年寄住在郡中的学校内读书。同郡人甄琛任定州刺史，考试学校的生员，对他策问，他对答如流，声音响亮。甄琛十分惊叹诧异，命自己的两个儿子甄楷、甄宽与他交往。州牧任城王高澄听说后召见他，询问后也大加叹赏，认为他有辅助天子的才干。高澄和甄琛到京城洛阳又称赞他，丞相高阳王等多次推荐，但因为他的父亲和祖父官职低微，所以不被征用。他因建立军功，才离开家任征虏府的墨曹参军，负责记录文书。他善于写文章，常被世人们推崇。孝昌初年，任太学博士，又迁任光州曲城县县令。为政清廉，远近的百姓都称赞他。他的父亲在家乡被贼人害死，他居丧六年。因正常调迁，任侍御史，御史台中他写的弹劾奏章，都受到信任和重视。仪同窦泰率军西讨，朝廷命杜弼为监军。窦泰作战失利自杀，杜弼与下属六个人逃至陕州。刺史刘贵将他们锁拿，送至晋阳。神武帝高欢责备他不劝谏窦泰，因房谟劝说，他才免于死罪。
多次升迁，他官至大行台郎中，又被神武帝任用，掌管机密，很被信任和厚待。神武帝高欢偶尔疏忽没有来得及口授，就让杜弼写文告，只交给他一张白纸，让他装模作样地宣读。他找机会劝高欢代魏自立，高欢不同意，拿起棍子将他打走。相府法曹辛子炎咨询事情说了“取署”两个字，他把“署”字读成了“树”，高欢恼怒他犯了讳，对他进行杖责，杜弼进前解释说：孔子还把“在”读成“征”，辛子炎可以饶恕。高欢骂他说“：明明知道我在发怒，又引经据典。”呵斥他出去。他才走十多步，高欢又将他喊回来，辛子炎也被宽宥。高澄在邺城听说后对杨忄音说“：父王的身边有这样一个人，天下的人都可以得到好处，岂独我一个人呢？”
当初，高欢从晋阳率兵东进，为改变..朱荣贪婪的政风，在行军路上，不让士兵入村骚扰，不饮村社中的酒。平定洛阳之后，贿赂取利之风渐渐盛行。杜弼看到在职的文武官员很少有廉洁自守的，把情况告诉了高欢。高欢说：“你往前来，我对你说。天下浑浊动乱，贪取财利的习俗相沿已经很长时间。现在我军将领们的家属大多住在关西，黑獭常常用重利招引诱惑，他们考虑着是去是留，情绪很不稳定；江东还有一个叫萧衍的老头，专门在南梁提倡士大夫的等级和礼仪音乐，中原一带的士大夫都很向往，认为那里是文化的正统所在。我如果急于严肃纲纪法律，恐怕将领都会投奔黑獭，读书人都去投奔萧衍，我还靠什么建立国家？你暂且等一下，我不会忘掉这些的。”沙苑之役开战之前，杜弼又请求高欢先除掉内部的贪污腐败分子，再去讨伐外来的敌人，指出许多勋贵要员抢掠百姓的事。高欢听后也不答话，便命军士们拉开弓，箭上弦，举起刀，挺起矛，站在道路两旁，让杜弼从中间走过，并宽慰他说“：一定不会伤害你。”杜弼战战兢兢从中间走过，吓得汗流浃背。高欢然后劝他说：“箭虽上弦却不射出，刀虽举起而不砍下，矛虽然握在手中却不刺来，你却吓得魂飞胆丧。那些在战场上建立功勋的人身体碰着敌人锐利的刀刃，百死一生，纵然有贪婪卑鄙的地方，但他们的作用还是很大的。”杜弼点着头谢罪说“：我这个愚蠢的人不认识这个深刻的道理。”后来在邙山打败敌人，高欢命他写露布，他立即在丝绢上写成，没有起草。因建立功劳，被赐爵为定阳县男。
他奉命到京城拜见天子，魏帝在九龙殿接见他，问：“听说你精于学问，我问一个问题。佛经中所说的佛性和法性，是一样还是不一样？”杜弼答道“：二者原为一理。”魏帝又问：“议论的人妄说，都说法性宽宏，佛性偏狭，这种说法对吗？”他回答“：该宽的时候就宽，该狭的时候就狭。如果论起这两者本来的性体，既不宽宏，也不偏狭。”魏帝问：“既然说该宽就宽，该狭就狭，怎么还会有既不宽宏，又不偏狭的情况？”他回答：“如果必定是宽宏的，则不能成为偏狭；如果必定是偏狭的，也不能成为宽宏。至于既不宽宏又不偏狭，形成的原因虽然不同，但能够形成的道理却是一样的。”魏帝称赞他回答得很好，领他到保存佛经的府库，赐给他《地持经》一部，帛一百匹。杜弼喜好名理佛法，探索其中的奥秘，行军时也常带着经卷。他注释了老子的《道德经》两卷，上表呈送朝廷。迁任为廷尉卿。
南梁贞阳侯萧明等人领兵入侵彭城，大都督高岳、行台慕容绍宗奉命讨伐。朝廷命杜弼任军司，代理行台左丞。临出发时，文襄帝高澄赐给他一匹胡马，说“：这是我马厩中的第二匹好马，我常常自己骑，赠给你聊作纪念。”又命他陈述为政中需要注意的地方，杜弼说：“天下最重要的事情，都不超过处罚和奖赏两种。奖赏一个人可以使天下的人都高兴，惩罚一个人可使天下的人都畏服，这两件事处理得恰当，其他事自然尽善尽美。”高澄听了很受启发，高兴地说：“话虽然不多，道理却很重要。”与他握手告辞。杜弼随部队打败萧明后，又随军出发，在涡阳打败侯景。后来，东魏孝静帝召集著名僧人在显阳殿讲说佛教义理，命杜弼坐在老师的座位上，没有人的辩论能使他屈服。孝静帝感叹道“：这样的贤才如果生长在孔子的家门，又会怎么样呢！”西魏派王思政攻占颍州，朝廷派杜弼到颍州，代理行台左丞，颍州的敌兵被打败后，高澄问：“你分析一下王思政为什么会被擒拿？”他答道“：王思政不明白逆和顺的道理，不明白大与小的情形，不审度强与弱的态势，有这三种弊端，他必定被俘。”高澄说：“古代有逆势而取，顺势而守，国土辽阔的吴国却被小小的越国打败，弱小的燕国却能战胜强大的齐国，你说的这三种道理，怎么能够成立？”他说“：君王如果顺人心，军队数量就不必太多。军队数量多但不强壮，军队力量很强但不顺乎人心，情理偏颇，虽然有这些条件，下达的圣旨却是空洞虚无的条文。现在，这三种道理我们都具备。我说的这些是可以成立的。”
文宣帝高洋任东魏的宰相，杜弼任中书令，仍兼任长史，又晋封爵位为侯。他志在匡扶朝政，所以，知道的无所不说，该做的无所不为。文宣帝受魏孝静帝的禅让，称帝建立北齐，杜弼因参与禅让有功，升任为尉卿，另封为长安县伯。
他常与邢邵一起跟从文宣帝到山东，共同讨论分析事物的是非和道理。邢邵认为人死了还会转生，恐怕是画蛇添足。杜弼说：“生物没有产生，本来就没有。没有却能会有，不会产生怀疑，因为前面的孕育了后来的，这有什么奇怪的呢？”邢邵说：“圣人创设礼仪教义，本来是为了劝勉奖励世人，所以惧怕死了还会转生，只希望万物各随原来的性情。”杜弼说“：圣人的道德合于天地的规范，符合四时变化的要求，说的话都是经典，做的事则成为法则，而你说圣人拿虚无的说教去衡量万物，用诡诈的言词劝勉人们，怎么能使北斗放射光芒，龙宫里蕴藏着盛宝珠的木匣？既然如你论说的，设教可以陶冶性情，弘扬奖励风气，为益之大，没有别的方法能超过的。这就是真正的教育，为什么还说不真实具体？”邢邵说“：吴季札说人死了会无所不至，又说死后形体散尽。如果人死了又能聚集成人，不应该说无所不至啊。”杜弼说“：人死了，骨肉埋在土里，魂灵则无所不至，这便是形体坠毁，魂魄游动，哪里都可以到达。因为灵魂存在，所以说人死了还会无所不至。如果说人死了什么都没有了，灵魂将会到哪里去呢？”邢邵说“：灵魂对于人来说，就像烛光对于蜡烛，蜡烛燃尽则光亮就会灭掉，人死了灵魂就会消失。”杜弼“：蜡烛因为有材质才会被点亮，体积越大，光亮也越大。人的灵魂则不系于身体，身体小而灵魂不小。所以，孔子的智慧一定不比长狄的短浅；曹孟德的雄才大略，远远地超过崔琰。”后来，他与邢邵通信，前后信札往返再三，直到邢邵理屈词穷才停止。这些书信的内容许多文章都没有记载。
杜弼又以原来的官职任郑州刺史，没有出发上任，就被家里的宾客告发谋反，经过调查没有实据，过了很久才被释放回家，因此不再上朝参拜天子。又因二儿子廷尉监杜台卿处理狱案延误时间，与寺官都被郎中封静哲所诉讼，被流徙到临海镇。这时，楚州人东方白额造反，临海镇被贼兵首领张绰、潘天合等人率兵攻打，杜弼率领全镇人防守，终于使全镇得以保存。文宣帝嘉奖了他，命他管理海州的政务。后来，任命他为海州刺史。杜弼在所任职的地方，能清静待民，廉洁自守，被官吏百姓怀念。他喜好探究老庄道家们幽深微妙的义理，注释了《〈庄子〉惠施篇》和《〈易〉上下系》，合起来称《新注义苑》，刊行于世。
他的性格坦诚质直，在高欢专权的情况下对朝政进行很多匡助纠正。高澄任他为宰相，位在群僚之首。他听说朝廷有关于礼仪的议论，也表达了自己的看法。文宣帝曾问他“：治理国家当用什么样的人？”他答道“：鲜卑人只能任管理车马的职务，治国应当用中原人。”文宣帝认为是在讥讽自己。高德正身居政要，也不能使他屈从。他还在众人面前批评高德正。德正内心十分忌恨他，多次说他的坏话。高德正还命主书杜永珍秘密启奏杜弼任长史时受人嘱托，大肆操办婚嫁，文宣帝也对他怀恨在心。他倚仗同文宣帝的关系，仍不断陈奏公事。天保十年(559)夏天，文宣帝因饮酒过量，积累杜弼的过失，派人到海州将他斩首。不久又后悔，派人骑快马追赶使者，已来不及。