王敬则，临淮射阳人。侨居在晋陵南沙县。母亲是个女巫，常常对别人说：“敬则出生的时候胞衣是紫色的，当时的时辰正好应该吹鸣鼓角。”别人笑她说：“你儿子可以为别人去吹号角。”
王敬则渐渐长大，而两个腋窝下面生有乳房，每个都有几寸长。曾经梦见自己骑着五色的狮子。他性格潇洒不羁，喜欢刀剑，曾经和暨阳县的官吏争斗，对他说：“我如果得了暨阳县，一定要鞭打你这个小吏的脊背。”那个官吏唾他的脸说：“你如果得了暨阳县，我也就得到司徒公了。”他杀狗贩卖，走遍了三吴。他曾被派遣到高丽，与高丽国的女子私通，因而不肯回来，结果被收监登录，然后才又返回。
他善于表演“拍张”杂技，身体左右带上刀戟。宋朝的前废帝让王敬则跳刀，高出白虎幢五六尺，没有接不中的。他频频地手拍大腿，拍张十分轻捷。后来补任侠毂队主，率领左右细铠武士，和寿寂之一起杀死了前废帝。等到明帝即位，任命他为直阁将军，封为重安县子。
王敬则少年的时候在草中打猎，有很多像黑豆一样的虫子聚集在他的身上，搔去才算摆脱，那些地方都在流血。王敬则很厌恶，找了一个道士给占卜，道士说：“这是封侯的祥瑞呀！”王敬则听了很高兴，所以便外出到京都去效力。
后来补任暨阳县令，从前和他争斗的官吏逃跑了。王敬则勒令他回来，待他十分宽厚。说：“我已经得了暨阳县，你什么时候得司徒公呢？”当年走到暨阳县陆主山下面，在一起的十几条船同时出发，惟独王敬则的船不走，他就让他弟弟下水推船，结果遇到了一口黑漆棺材。王敬则祷告说：“如果是吉利的话，让船迅速前进，我富贵以后一定重新安葬你。”不一会船就向前驶去。这次回到县里以后，他便把棺材收来埋葬。
那时正当兵乱以后，县里有一部分劫寇逃入山中，成为祸患，王敬则派人向劫寇的首领提议，让他出来自首，应该彼此谈判。外城有一座庙里的神十分凶恶，老百姓都很相信，王敬则便向神发誓，说一定不相辜负。抢劫者的首领出来以后，王敬则在庙中设了酒会，在座位上把他捉住捆绑起来，说：“我曾经向神宣誓，如果背弃了誓言，还给神十头牛。现在不能违背了庙神。”于是就杀了十头牛送给庙神，并且斩杀了那些劫寇，老百姓很高兴。
元徽二年(474)，他随齐高帝在新亭抵御桂阳的贼兵，王敬则和羽林监陈显达、宁朔将军高道庆乘船迎战，大破贼兵的水军。事情平息后，他兼任南泰山太守、右侠毂主，转任越骑校尉、安成王车骑参军。苍梧王狂虐，左右的人不能自安。王敬则因为高帝有威名，诚心归顺为他服务，常常在下朝以后就前往领军府去。夜里穿着黑衣服，趴伏在路上，为高帝观望动静。高帝让王敬则在殿内探察。后来杨玉夫将要告发王敬则，王敬则驰马去见高帝，他们便穿着军服入宫。到了承明门，门卫怀疑不是苍梧王回来，王敬则怕让别人看见，用刀环塞住门上的小孔，叫喊开门十分紧急。卫尉丞颜灵宝窥见了高帝骑马立在门外，偷偷地对亲信说：“现在如果不开门让领军进来，天下就会由此大乱。”门开了，王敬则随着高帝进入殿中。
升明元年(477)，调任辅国将军，兼任临淮太守，掌管殿内的守卫任务。沈攸之事件发生，提升王敬则为冠军将军。高帝进入朝堂担任守卫，袁粲起兵，联合领军刘韫、直阁将军卜伯兴等在宫内相应，实行了戒严，正要发难，王敬则开关突袭，把他们全部杀死。殿内暗地发动的事情全部平定，这确是靠了王敬则的力量。后来政治事务不论大小，皇帝一概委托给他。
王敬则不会念书，只认得名字，然而十分善于决断。齐台建立，他担任中领军。高帝将要接受禅让，建筑官员提议换掉太极殿的柱子。顺帝企图违抗皇上，不肯出宫让位。第二天应该到殿前举行仪式，顺帝逃往宫内。王敬则带着车子进到里面去迎接顺帝，说服劝导，让他出来，拉扯着让他上车。顺帝不肯上，止住眼泪对王敬则说：“想要杀掉我吗？”王敬则回答说：“只是出来住到别的宫殿罢了，您的先人取代司马家的时候也是这样子的。”顺帝弹着手指哭泣说：“只希望自己的后身生生世世不再跟天王有因缘。”宫内的人都哭了，声音响彻宫外。顺帝拍着王敬则的手说：“一定不必过虑，应当给辅国将军赏钱十万。”
齐朝建元元年(479)，出京担任都督、南兖州刺史，封为寻阳郡公。封王敬则的妻子怀氏为寻阳国夫人。
建元二年，魏军攻打淮河、泗水地区，王敬则很恐惧，丢弃守城返回京都，老百姓都惊散奔走。皇上因为他是功臣而没有问罪，让他做都官尚书，调任吴郡太守。郡中过去有很多强盗，有一个十几岁的小孩在路上拾到了别人丢掉的东西，王敬则就把他杀掉，以向公众宣示。从此路不拾遗，郡中没有强盗。又抓到一个小偷，便把他的亲属召来站在面前看着进行鞭打。他让小偷自身长期打扫街道，时间久了，就让小偷检举过去的小偷代替自己。小偷们恐怕被认出来，都逃走了，境内因此清平。有一天他到了乌程，从市场上经过，看见了屠户挂大秤称肉的横木，感叹说：“吴兴从前没有这个横木，这是我少年的时候在这里做的。”于是就把过去的朋友找来，饮酒话说平生，不觉得琐碎。调任护军，以家为军府。
建元三年，因为家中改葬的事离职，诏令追赠王敬则的母亲为寻阳国太夫人，又改封为侍中、抚军。高帝遗诏让王敬则以本官兼任丹阳尹，不久调任会稽太守，担任都督。永明二年(484)，赠给乐队一部。会稽边缘地区连接湖海，民众不论士子、平民都要参加修塘的劳役。王敬则因为人力有余，全部折合为钱收缴上来交给财政部门，认为这样更为便利。皇上批准了。
永明三年，晋升封号为征东将军。宋朝广州刺史王翼之儿子的妾路氏残酷暴虐，杀死了随嫁的仆女，王翼之的儿子王法朗控告了她，王敬则把她交给山阴监狱处死。路氏家中控告，被有关部门上奏朝廷，山阴令刘岱因此获罪判决处死，皇上对王敬则说：“人命极关重要，是谁指示让杀她的？完全不上奏请示。”王敬则说：“是臣的意思。臣哪懂得什么是刑法，看到背后有事端，便说应该杀人。”刘岱也认罪，皇上于是赦免了他；王敬则免官，以公侯的身份兼管郡务。
后来与王俭一同在本官上面加封开府仪同三司。当时徐孝嗣在崇礼门等候王俭，于是嘲笑他说：“今天可以说是二人连璧。”王俭说：“没想到老子与韩非同在一篇传记当中。”有人把这话告诉了王敬则，王敬则高兴地说：“我本是南沙县的一个小吏，侥幸当上宫中将官，卷入政局才有今天，于是与王卫军同日封为三公，王敬则还有什么怨恨！”没有一点怨恨的神态。朝士们因此对他十分称赞。
永明十一年(493)，封为司空。王敬则名位虽然通达，却不以富贵自居。当初作为闲散官吏出使魏朝，在北馆种了一棵柳树。后来员外郎虞长曜出使北方回来，王敬则问他说：“我过去种的那棵柳树，现在多大了？”虞长曜说：“虏邦中以为是甘棠呢！”武帝曾让大臣们作诗，王敬则说：“我差点落到了这家伙的框子里。”皇上问是怎么回事，王敬则说：“臣如果懂得书本，不过做个尚书令史罢了，哪有今天！”王敬则虽然不大懂得书本，但是性格十分机警，到郡上让办事人员宣读诉讼词，训示判决，都不失情理。
明帝辅佐政治，暗中有废除皇帝另立别人的意思。隆昌元年(494)，把王敬则派出京城去做会稽太守，并担任都督。海陵王登基，提升他为太尉。明帝即位，担任大司马，朝廷的使者宣布任命的那天，天下大雨，洪水流淌，王敬则和文武大臣都大惊失色。一个客人在旁边说：“您向来都是这样，过去任命为丹阳尹、吴兴太守的时候也是这样。”王敬则非常高兴地说：“我的宿命当中应该得雨。”于是叫来羽仪，准备朝服、导引而出，听候任命，可是心里还是不自然，惊愕了许久。
明帝即位后杀了很多人，王敬则自己因为是高帝、武帝的旧臣，心中怀着忧虑和恐惧。明帝对他虽然外表礼节很厚，而内心却非常猜疑，加以防备，多次打听王敬则的饮食、健康。听说他已经衰老，而且又是住在内地，所以才感到稍微安定一些。后来派萧坦之率领斋阁的武士五百人到了晋陵，王敬则几个儿子都在京城，忧虑恐惧，无计可施。皇上知道了这种情况，向梁武帝询问对策，梁武帝说：“王敬则是个粗货，容易被感化，只需要赐给他子女玉帛，多给他一些使唤人员，这样就足够了。”皇上采纳了。
吴地人张思祖，是王敬则的主要谋士，是他府中的司马，经常奉命出使。皇上假装尽心地对待他，任命他为游击将军，让王敬则的世子王仲雄进入东部。王仲雄善于弹琴，江东有蔡邕的焦尾琴藏在主衣库中，皇上指示每五天一次提供给王仲雄。王仲雄在皇帝面前弹琴，作了一首《懊侬曲》，歌中说：“常叹负情侬，郎今果行许。”又说：“君行不净心，那得恶人题。”明帝更加猜忌和惭愧。
永泰元年(498)，皇上的疾病多次遇到危险，他派张瑰为平东将军、吴郡太守，配置兵士和属官，暗中防备王敬则。朝内外都传言将要对他采取行动。王敬则听说了，私下说：“东面现在有谁，就是要平我罢了。东面又哪里那么容易可平，我到了也不会接受他的金瓮。”金瓮就是指的毒酒。几个儿子十分恐惧，第五个儿子王幼隆派正员将军徐岳把这情况告诉给徐州行事谢緿并商量计策，如果一致的话就去报告王敬则。谢緿捉住徐岳驰马去告发。王敬则的城局参军徐庶的家在京口，他的儿子把这事秘密报告了徐庶，徐庶又告诉了王敬则的五官王公林。王公林是王敬则的同族兄弟的儿子，常常委托他办事，十分信任。王公林劝王敬则疾速上表请求赐儿子自杀，单独乘船星夜返回都城。王敬则说：“如果是这样，儿子们一定应该有个消息，暂且忍耐一夜吧。”这天夜里，他叫来了属下的官员们一块赌钱，对众人说：“你们诸位想让我采取什么办法？”没有人敢首先回答。防阁丁兴怀说：“长官只好这样做。”王敬则不作声。天明的时候，召来了山阴令王询、台传御史钟离祖愿，王敬则横握大刀，垂足而坐，问王询等人发兵可以有多少人，府库中现有多少银钱财物，王询、钟离祖愿的回答都不符合他的意愿，王敬则很生气，把他们拉出去斩了。王公林又劝王敬则说：“长官何不重新再想一想？”王敬则唾他的脸说：“小子，我做事和你小子有什么相关！”于是起兵，招集人马，配备服装，两三天便出发了。打算劫持前中书令何胤仍为中书令，长史王弄璋、司马张思祖制止他说：“何胤品格高蹈，一定不会答应，不答应就应该杀掉。办大事先杀朝中贤士，事情一定不利。”于是便率领甲兵一万人渡过浙江，他说：“应该作一篇檄文。”张思祖说：“您现在亲自还朝，怎么还用写这个？”于是就没有作。
朝廷派遣辅国将军前军司马左兴盛的直阁将军骑兵主将胡松的三千余人，在曲阿长冈构筑营垒；尚书左仆射沈文秀为持节、都督，屯驻在湖头，防守京口的道路。
王敬则依靠旧将领举事，老百姓担着篙背着锹跟随的人有十几万。到了武进陵的山口他伤心痛哭，坐着轿前进。遇到了左兴盛、山阳两座营寨，尽力攻打。官军抵挡不住，企图撤退而冲不出包围圈，各自拚死战斗。胡松率领骑兵冲杀他们的后部，未入兵籍的民丁没有武器，都被惊散。王敬则大叫找马，但上了两次都没有上去，左兴盛的军容袁文旷杀了他并且把人头传到京城。
这时候皇上的病情已经十分危险，王敬则仓促在东部起兵，朝廷震动而且恐惧。东昏侯在东宫议论打算叛变，派人到屋顶上了望，看见征虏亭失火，以为是王敬则到了，急忙穿戴打算逃走。有人告诉了王敬则，王敬则说：“檀公三十六计，走是上计，你们父子只是应该赶紧逃走。”大概是讥笑檀道济逃避魏朝的事。
王敬则军队开来，声势浩大，总共十天就失败了。当时六十四岁。朝廷把他的头涂上油漆存放在武器仓库中，到了梁朝的天监元年(502)，他过去的部下夏侯..上表请求把他收葬，得到了允许。