王昙首，是太保王弘的弟弟。幼年就有自己平素的好尚，兄弟分财物，王昙首只要图书。后来被任用为琅笽王大司马的下属官员，跟随府公修复了洛阳陵园。和堂弟王球一齐到了宋武帝那里，武帝说：“你们都是富贵世家，竟然能屈志从军。”王昙首答道：“既然参加了神武之师，自然会使懦夫立志。”当时谢晦在坐，说：“仁者果然有勇。”武帝很高兴。等到了彭城，在戏马台举行盛大集会，共同赋诗，王昙首文章先成。武帝问王弘说：“您的弟弟比您怎么样？”回答说：“如果只像我一样，家门的希望何处寄托？”武帝大笑。
王昙首有才智，喜怒不表现在脸上，闺门内十分和谐。他手中不拿金玉，妇女也不能用这些东西作为装饰和玩物。除了俸禄和赏赐，一分一毫也不要别人的。他担任文帝的镇西长史，武帝对文帝说：“昙首是宰相之才，你可以常常向他咨询。”等文帝被迎准备入京继承皇位，议论的人都表示怀疑，王昙首与到彦之、堂兄王华都鼓励皇上登基，皇上还没答应。王昙首坚持请求，并且论说天降的祥瑞与人事相符。皇上才行动，率领府州文武统兵自卫，台省所派的百官和兵众不得接近部队。中兵参军朱容子抱着刀站在平时所乘车子的门外，一连几十天都不解衣带。即位以后，对王昙首说：“如果不是有宋昌的独到远见，就不会走到今天的地步。”于是以王昙首为侍中，兼任骁骑将军，容子为右军将军。处死徐羡之等以及平定谢晦，都是王昙首和王华的力量。
元嘉四年(427)，皇帝的车驾出北堂，让在三更已尽的时候，开广莫门。南台说：“必须有白兽幡、银字..。”不肯开门。尚书左丞羊玄保奏表请求罢免御史中丞傅隆以下的官员。王昙首说：“既没有手敕，又没有幡..，虽然言称皇上圣旨，无异于名片。元嘉元年、二年，虽然有两次开门的先例，这乃是以前办事违章。现在依据旧的规章，并不算是不合礼法。他们不请白兽幡、银字..，以致开门不及时，这是由于尚书相承的过失，也应该加以纠正。”皇上特地没加追问，又重新订立了条例。王昙首调任太子詹事，侍中职务依旧不变。
自从谢晦平定以后，皇上打算加封王昙首等人，正好举行宴会，举酒相劝，于是用手拍着御床说：“这个座位如果不是爱卿兄弟，就没有今天了。”便拿出诏书让他们看。王昙首说：“怎么可以借着国家的灾祸，作为自身的幸运？陛下虽然偏爱为臣，可怎么应付正直的史官呢？”加封的事于是作罢。
当时王弘担任录尚书事，又为扬州刺史。王昙首被皇上所亲近信赖，兼任两宫的职务。彭城王刘义康与王弘共同为录尚书事，心里不乐意，又想得到扬州。以王昙首为中枢，分了他的职权，更加不高兴。王昙首坚持请求到吴郡任职，文帝说：“难道有想建成大厦却舍弃栋梁的么？您的贤兄屡次称说有病，坚持辞去扬州的职务，将来如果批准，这里除了您还能让谁来担任？”当时王弘久病，屡次要退位，没有答应。刘义康对宾客说：“王公久病不起，国家难道可以卧床管理？”王昙首劝王弘减少府中兵力的一半，分配给刘义康，刘义康才高兴了。
元嘉七年(430)，王昙首去世，时年三十七岁。文帝亲临探病，十分悲痛，叹息道：“王詹事得病不能挽救，这是国家的衰运。”中书舍人周赳在身旁伺候，说：“王家将要衰落，贤者首先去世。”皇上说：“这直接就是我家的衰落啊！”追赠光禄大夫。元嘉九年，因为曾参与了处死徐羡之的谋划，追封豫宁县侯，谥号为“文”。孝武帝即位，让他配享文帝庙庭。他的儿子王僧绰承袭爵位。