郑鲜之字道子，荥阳开封人，是魏朝的将作大匠郑浑的玄孙。祖父郑袭，是大司农，曾经做过江乘县令，所以就住在了境内。父亲郑遵，是尚书郎。
郑鲜之闭门读书，杜绝与人交往。起初做桓伟的辅国主簿。在这以前，兖州刺史滕恬被丁零的翟辽所消灭，尸体没有返回内地。滕恬的儿子滕羡照样做官不误，舆论对他不满。桓玄在荆州，让群僚对此进行广泛议论，郑鲜之说：“名教极大，忠孝而已。至于变通抑扬，常常事情不同。追根溯源，都是寻求心意而舍弃行迹。若看行迹，人们的遭遇可能不同。所以圣人有时通过事情来辅助教化，有时通过事情而定出罪名，屈伸予夺，很难等同，统观各种情况，全都可以总而论之。天命可以逃脱吗？而伊尹废了君主；君王可以胁迫吗？而鬻拳受到称赞；忠诚可以愚昧吗？而箕子同样仁义。由此以下，情况不同而声望一致、赞誉异样而美名同等的例子，不可胜数。现在像滕羡这种情况，或者终身隐居，隔绝人间杂事；或者入朝从政，前人无可讥讽。赞成滕羡做官的就以无讥为证据，反对滕羡做官的则以隐居为美谈。两者折中，则情况的异同就可以看清了。圣人设立礼教，还曾说过有礼教而无时机，君子也无法通行。有礼教而无时机，正因为事情有所变通，是不可固守一种模式的。”
宋武帝兴起义兵后，他逐步升为御史中丞。性格刚直，很合乎司直的职务特点。他的外甥刘毅在当时权力很大，朝野人士无不归附，郑鲜之尽心于武帝，独独不肯屈从刘毅，刘毅非常愤恨。因为他和刘毅是舅甥关系，制度规定不能互相纠弹，便让侍御史丘垣奏表弹劾刘毅专擅赦免传诏罗道盛。诏令没作处理。
当时的新制度规定，长吏因为父母的疾病离职，三年内不准做官。山阴令沈叔任由于父亲生病离职，郑鲜之因此建议说：“现在因为探望父母的疾病而加给罪名，违背义理，没有比这更大的。我以为应该依从旧章规定，在理义上才恰当。”朝廷采纳了他的建议。从此自二品以上，做父母或做祖父母较晚的，坟墓崩毁以及生有疾病，族属就可以离职去照看，都不加禁罚。
刘毅将去镇守江陵，武帝在江宁和他举行宴会，朝士都参加了。刘毅平素爱玩詂..，便在这里一块游戏。武帝和刘毅在收局时各得了其中的一半，钱币堆得很多，刘毅呼叫武帝合在一起。刘毅先掷得了雉，武帝很不高兴，过了好一阵才作答，四座的人们都聚精会神地注视着。结果掷得了卢，刘毅心里十分厌恶，对武帝说：“我知道您不会把大座席让给别人。”郑鲜之大喜，光着脚绕床大叫，一声接着一声，刘毅感到非常不满，对着他说：“这位郑君是干什么的？”不再有甥舅间的恭敬。
武帝少年参加军队，不曾涉猎学问，等做了宰相，很羡慕风流。当时一块交谈，人们都是顺着他的意思说，不敢辩驳。郑鲜之则是猛力驳难，不曾放松。和武帝说话，务必让他理屈，然后才罢休。武帝有时惭愧变色，感念他的能讲真情，当时的人们称赞他是破除谄媚的“格佞”。
义熙十二年(416)，武帝北伐，以他为右军长史。郑鲜之的曾祖晋朝江州长史郑哲的墓在开封，他请求去参拜，武帝派骑兵送他。等入了咸阳，武帝遍看了阿房宫、未央宫故地，凄怆动容，问郑鲜之秦、汉灭亡的原因。郑鲜之以贾谊的《过秦论》作了回答。武帝说：“到了子婴而亡，已经算是很晚了。然而看秦始皇的为人，智力足以分出是非，任用的却不是良臣，这是为什么？”回答说：“那些佞言仿佛忠义，奸言好似真实，中人以上，才算明智，秦始皇不及中人，所以不能识别贤士。”前行走到渭水旁边，武帝又慨叹说：“此地难道还会有吕望么？”郑鲜之说：“从前叶公好龙而真龙出现，燕昭买骨而骏马到来。明公您以诚恳态度待士，还用担忧海内无人？”武帝接连称赞了好久。
宋国初建时期，他转为奉常。赫连勃勃攻陷了关中，武帝又想北伐，郑鲜之上表谏阻。登基以后，升任太常、都官尚书。当时傅亮、谢晦的地位和恩遇日益隆盛，范泰曾经在公众场合讥诮郑鲜之说：“您与傅、谢都跟随圣主在关中、洛阳立功，您位居臣僚之首，今天颓丧，距离别人遥远，多么无能啊！”郑鲜之一直看着他，并不回答。
郑鲜之为人通达直率，在武帝座前，说话无所隐晦，人们都很怕他。但他敦厚实在，关心亲友。乘车出游，有时茫无目的，随便御手走向哪里。他尤其被武帝所亲昵。皇上曾在内殿宴饮，朝廷显贵都到了，惟独不召郑鲜之。坐定以后，武帝对群臣说：“郑鲜之一定会自己跑来。”不一会外面禀报尚书郑鲜之来到神兽门请求奏事，武帝大笑引入。他就是这样受到厚待。因为跟随征战的功劳，被封为龙阳县五等子。
景平年间(423～424)，徐羡之、傅亮当权，把他调出京城任豫章太守。当时王弘为江州刺史，私下对人说：“郑公道德纯朴，先朝十分礼遇，以前代作比，是钟元常、王景兴一类人物。现在徐、傅调他出京为郡官，或许当有缘故。”不久就发生了废立君王的事。
元嘉三年(426)，王弘入京为宰相，举荐郑鲜之为尚书右仆射。元嘉四年去世。文集流传在世间。