高肇，字首文，文昭皇太后的哥哥。自称本是勃海..人。五世祖高顾，晋永嘉年间避乱入高丽。父高..，字法修。高祖初年，与弟乘信以及其乡人韩内、冀富等人入归朝廷，拜厉威将军、河间子，乘信被授为明威将军，朝廷都以客礼待之，赐给奴婢马匹彩帛。于是皇上娶高..女儿，即文昭皇后，生世宗。
高..去世。景明初年(500)，魏世宗追思舅氏，征高肇兄弟等人。录尚书事、北海王元详等启奏说：“高..应赠左光禄大夫，赐爵渤海公，谥称敬。其妻盖氏应追封清河郡君。”帝诏可。又诏高..嫡孙高猛承袭渤海公爵位，封高肇为平原郡公，肇弟显为澄城郡公。三人同日受封。开始世宗未与舅氏接触，即将拜爵时，赐给衣帽，在华林都亭接见高肇、高显。二人都很惶恐不安，以至动作举止都失却常态。数日之间，二人都宝贵显赫起来。这一年，咸阳王元禧被诛，他的财物珍宝、奴婢田宅大多归了高氏所有。没多久，高肇任尚书左仆射、领吏部、冀州大中正，与世宗姑姑高平公主成亲，迁任尚书令。
高肇出自夷土，当时人们都很轻视他。等到他掌管重要部门后，留心百务，孜孜不倦，世人都说他很能干。世宗初年，六辅专政，后来因咸阳王无事构逆，从此便专信高肇。高肇既无亲族，大结朋党，依附他的旬月之间便超升官阶，背逆他的不久便陷于大罪。以北海王元详位居他上，他便谄言杀了。又劝说世宗防卫诸王，以至皇帝如同被囚禁起来一样。当时顺皇后突然死亡，人们都说是高肇所为。皇子元昌去世，都说王显没有及时给他治疗，是由于高肇旨意。等到京兆王元愉出为冀州刺史，他畏于高肇恣肆擅权，遂至不轨。高肇又谮言杀害彭城王元勰。从此以后，朝野侧目，都畏惧厌恶他。高肇因此专权，与予官职任己高兴。又曾经与清河王元怿在云龙门的外走廊下，忽起争执，终致不可开交。太尉、高阳王元雍劝和制止了他。高后既立，高肇更被宠信。高肇既处要害部门，每事都任己情定夺，他本无学识，动辄违背礼度，好改先朝礼制，出情妄作，减削封秩，抑制黜贬勋贵之人。由此怨声盈路了。延昌初年(512～513)，迁任司徒。高肇虽然贵登台鼎，还以离开要害部门怏怏形乎辞色。大家都嗤笑他。父兄封赠虽久，竟不改葬。延昌三年(514)，帝诏令改葬。高肇自己不去，只令其兄子高猛改服往代，迁葬于乡。当时人以高肇没有见识，哂笑但不责备他。
这一年，朝廷大举征蜀，以高肇为大将军、都督诸军为之节度。与都督甄琛等二十多人都在东堂与世宗辞别，亲奉图略。这一天，高肇所乘坐的骏马停于神虎门外，无故惊倒，转卧渠中，鞍具瓦解，大家都觉得很奇怪。肇出，恶之。
延昌四年(515)，世宗去世。朝廷撤回征伐军队。肃宗给高肇以及征南将军元遥等书信，称讳言，告诉他们凶讯。高肇听说，哀痛惊愕不已，不仅是仰慕皇帝，还有私忧身遭祸变的成分，他朝夕悲泣，以至羸弱憔悴。将至京城，夜宿..涧驿亭，家人夜迎省之，他都不相见。一直到城阙之下，他衰服号哭，升太极殿，奉丧尽哀。
太尉高阳王先居西柏堂，专决众事，与领军于忠秘密商议欲杀高肇。悄悄准备壮士直寝邢豹、伊瓮生等十多个人埋伏在舍人省下。高肇哭梓宫完后，在百官前面走入西廊，清河王元怿、任城王元澄以及诸王等都窃窃言语眼神瞪他。高肇入省，壮士们拉住他拖出去杀了。下诏暴露其罪恶，又说刑书未到，便自尽了，其余亲信党羽，朝廷都不追问，朝廷削除高肇官职爵位，只以士礼葬他。等到黄昏，家人从西侧门把他的尸体运回家。当初，高肇西征，行至函谷，车轴中折。跟随的人都说他不会吉意还归。灵太后临朝听政，令特赠营州刺史。永熙二年(533)，出帝赠他为使持节、侍中、中外诸军事、太师、大丞相、太尉公、钅录尚书事、冀州刺史。
高肇子高植。自中书侍郎为济州刺史，率州军讨伐打败元愉，他为别将，立下战功。当蒙封赏，不受，说：“家荷重恩，为国尽忠是其常节，为什么一定要以进官作为报赏呢？”辞气诚恳恻，发自内心。历青、相、朔、恒四州刺史，去世。高植连任五州之职，都以清廉能干著称，当时号为良刺史。赠安北将军、冀州刺史。