卢敏之弟卢昶，字叔达，小字师颜，学涉经史，早年就受到世人称誉。太和初年(477)，卢昶任太子中舍人、兼员外散骑常侍，出使萧昭业。临行前高祖对卢昶说：“你到了彼方，不要分彼此。江南、扬州近在眼前，非早即晚，定成我手中之物。你们想说什么就说，不要互相猜疑。”又对副使王清石说：“你不要认为自己是南方人，说起话来就有所顾虑。如果他们先有什么主意或计策，想要见就见，需要论就论。卢昶是一个宽柔君子，没有多高的文才，或许主客要你作诗，可以尽你的才识，不要因为卢昶不作，就也罢手。大凡使者的规矩，以和为贵，不要交替着表现出傲慢自大，显露于情态容貌，失去奉朝廷之命的体统。你们各自都以自己的才智，相互加以规劝教诲。”卢昶等人到达南朝的时候，正碰上萧鸾即位称帝，于是高祖率军南讨，卢昶之兄卢渊任一路军队的主将，而萧鸾由于朝廷以兵刃相见，对待卢昶等使者就十分严酷苛刻。卢昶本来就不是刚毅之士，听到南朝人说哥哥已作为将领，弟弟却任使者，就大为恐惧，眼泪和汗水满面横流。萧鸾拿烂米臭鱼碎豆给他们吃。但使者张思宁言辞气慨正直刚强，始终不屈不挠，终于壮烈地死于客馆之中。卢昶回到朝廷，高祖斥责他说：“遵奉朝命之礼，宁死不辱，即使流放到天涯海角，仍然应当守节至死。你不能以长缨缚贼首，已是可恨。何以竟至于低头饮水啄食，把自己等同于犬马。有生必有死，长短又有几何。你如果杀身成仁，可以名垂青史，为什么甘愿吃他们的马料，辱没君父呢？纵使不愧对古之苏武，难道不因身边的张思宁而感到羞惭！”卢昶回答说：“臣缺乏陆贾、萧何的才气，愧为出使闽越的使臣。时值萧鸾昏乱张狂，大肆诛戮不讲道义。我惟恐不能仰奉圣明之世，在家奉养老母，苟且偷生如同尺蠖，先屈以求后伸。背负辱没朝廷使命，罪应万死，请求陛下将我交付司寇，我拜伏听凭诛杀。”于是卢昶被罢黜。过了一段时间，卢昶又被任命为彭城王友，转任秘书丞。景明初年(500)，卢昶被任命为中书侍郎，迁任给事黄门侍郎、本州大中正。卢昶请求外任，世宗不予准许。后迁任散骑常侍，兼任尚书。
当时洛阳县捉到一只白鼠。卢昶上书奏道：
“谨查瑞典，外镇刺史、二千石、令长等官不遵奉朝命，对待百姓苛刻暴戾，人民怨恨，那么白鼠就会到来。臣闻祯石不会凭空出现，道德高深必然与符命相合；妖物不随便出来，罪过明显就会到来。所以古之人君，或有怠慢了祥瑞而丧失德行，或有恭奉妖变而建立功勋，这是万古的殷鉴，千年的炯诫。近来，灾害不祥之气作怪，满盈的太阳亏蚀，陛下流布有如哀伤之慈，降下救民于水火之旨，哀百姓之无辜，引咎深责。举贤黜佞的诏令，道德映照于唐尧之前；进思纳谏的言辞，事实光耀于虞舜之旁。臣拜读圣明之旨，俯观征兆之谴，大胆诉说愚陋之见，陈述细微之言。
“一夫之耕耘，粮食只能糊口；一妇之纺织，衣服只能蔽体。年租岁调，那是常理，额外的征求，何处得以满足？然而近年以来，兵革屡次出动；荆扬二州，屯戍不曾停息；钟离、义阳，师旅相继。兼以荆蛮凶狡，王师讨伐，暴尸原野，经秋至夏。汝颍之地，所有的民户都应征从戎；河冀之境，连年兵丁转运。又每战不能必胜，加之失败退却，死丧逃离的，十室有九室。繁杂细琐的徭役，日益增重，凶兵酷吏，因此而逞其威福。致使广大的地域之内，田园荒芜无人耕耘，无数的村落门户，家蚕饥饿无人饲养。但监司借公而贪求，豪强恃私而逼掠。遂令百姓卖掉短袄来满足千金之资，忍饥挨饿来充实一朝之急。这都是由于牧守令长多为用人不当，郡中缺少黄霸那样的牧守，县里没有鲁恭那样的宰令，不考虑安民之计，一心想着肥私之策。所以男女嗟叹呼号，相望于道路，守宰贪婪暴虐，风闻于魏阙。往年官府执法验案，大多悬挂法网，说是必须明正典刑，处决示众以示劝诫。然而后来派人再行审讯，却公开违背法律典章。有的为买人情，轻易给予私恩；有的徇情受贿，动辄施以己惠。御史进行弹劾，都说是诬枉；替有罪之人申雪，又说全都清白。滋长侮慢朝廷之源，开辟欺凌百姓之路。忠贞清廉之人，见此而自然倦怠；犯法凶暴之徒，闻此而越发痛快。白鼠的到来，实在是一种征兆啊。
“伏愿陛下垂睿哲之明鉴，察妖灾之兴起。接见朝廷公卿，广泛征询政务；引见精干之臣，广为搜求民情。抚恤孤寡，去其苛税负担；轻减徭赋，与民以休养生息。忠良坚贞之士，置之于朝；奸邪贪佞之徒，弃之于市。那么九官不须警戒而长期恭谨，百县不加严治而自然整肃，男女欣然，人民有望。”
皇帝下诏说：“朕继承鸿业，身居皇位，想要绥靖八方，惠康四海。正当盛世之期，麟凤不降；遏制凶残之时，白鼠报怨。国家四方有罪，实是朕的过错。尚书省广纳机要谋划，忠言进谏寄托于此。得以听闻忠诚正直之言，我实应予以赞赏嘉奖。”于是转授卢昶为侍中，又兼任吏部尚书，不久授任为正职，仍任侍中。卢昶克尽职守而已，并无激扬振奋之举。卢昶与侍中元晖等人互相结交，为世宗所宠信，当时的舆论都鄙视他们。
卢昶出任为镇东将军、徐州刺史。永平四年(511)夏，卢昶上表说：“萧衍所属琅笽郡百姓王万寿等诚心想来归附，暗中来见我，说是朐山戍现在将要换防，有可图之机。臣当即许诺对他予以表彰奖赏，遣送他们回去。到了三月二十四日夜晚，王万寿等人率领同盟者，偷袭攻打朐城，斩杀萧衍的辅国将军，琅笽、东莞二郡太守，以及朐山戍主刘晰并将士四十余人，将其首级传送到州。臣立即派兼郯城戍副将张天惠率领骁勇二百人，径直前往朐山。琅笽郡各戍络绎相继援助，但萧衍所属郁州已派两路军抗拒张天惠。张天惠与王万寿等内外同时合击，俘获和斩杀敌军数百人，很快占领了朐城。”皇帝诏令卢昶说：“彭宋靠近边疆，地势紧连淮海，以威力防御之术，实在不易成功。朐山是险峻的要塞，敌寇的重要防地，水陆交汇，为扬、郁各路的要冲，凶徒聚集于此，劫掠屠戮边地，青、光、齐、兖诸州屡次遭其祸害。你施展巧计妙算，攻克朐城消灭敌众，拓展大魏疆土，有什么比这更好的。功勋之大，朕当给予嘉奖。所以派左右直长阎遵业奉诏前往安抚。朐山戍是郁州的根本，存亡之所系。如今已经失守，郁州就有不存之心；萧衍看到扼住了他的咽喉，将会图谋救援之计。现在正是多雨的季节，应当严加防守。你要慎重考虑守城的计策，抗敌的谋略，让使者回来上报朝廷。”
卢昶又进表说：“萧衍部将张稷、马仙王卑、阴虔和等人各领精兵，分别屯驻在淮水各处堤坝；昌义之、张惠绍、王神念、王茂光接到他们传来的消息，即从建邺出发作为后续。其自存之计，都在此一举。估计敌方的力量，事情恐怕并不轻松。为什么呢？我方仅有将士九千人，贼众却达四万人，名将健士，远近集中于此，趁着雨热的气候，拼死前来作战，凭借人多气汹，希图巩固其巢穴。萧衍之所以倾国而动，并非为了朐山一地，而是害怕魏军固守六里，占据湖冲，南截淮浦，其势力崩溃就难以预测，海盐之利，就要交贡于魏庭。其所忧虑的在更大的地方，故此有必争之心。如果朝廷的谋略，准备对萧衍进行征讨，就必须对这里调将增兵，充实粮草兵器，以便与敌军相对抗。相持到了秋季，皇上率部出动，开拓疆土就不成问题。图南之计，事本在今，请求增加兵卒六千人，米十万石。如果不能这样做，我恭伏听从朝廷的议决。”卢昶又上表说：“贼徒大量聚集，兵力极为强大，在朐山设置栅栏，屯守栅门和水井，并且围攻固城，昼夜连战。恐怕敌方势力强大之后，就难以翦除了。我正想令征虏将军赵遐率领现有部众，与之决一胜负。赵遐考虑寡不敌众，倘若一举失利，就会使部众心怀怯惧，请求等待大军到来之后，锐意奋力攻击敌军。我私下认为这一计议，并非是轻率之举。况且臣本来就遵奉朝廷之命，坚持拒守，以待秋凉之季。如今已临近秋天，秋风渐起，朝廷的经略大图，实现的时机已到，而且鲍口以东，陆路并无阻隔，朐城、固城之间，本来就没有积水，应当适时地乘其不备，攻击边陲之敌。再者敌军从入夏以来，穿着铠甲不曾停歇，从六里以北，城堡栅栏相互连接，役使部下士卒，已使他们疲惫不堪。如果大军一到，必定可以很快取胜。一座城池溃退，众多堡垒就会瓦解，我军乘胜追击，易如摧枯拉朽。倘若大军不能很快赶到，就会助长敌方气焰，将士忧惧惶恐，自然会滋生异议。请求朝廷迅速选择配备军队，以不延误时机。”皇帝下诏说：“攻克朐山，计策出于卢昶，乘胜攻击的谋划，终究应当实施。所以开始起兵的时候，就委付他进行处置，以前的攻守策略，全都委任于他。现在他既来请求派兵，按理应当从速发兵。可派遣冀、定、瀛、相四州的中品羽林、虎贲四千人赶赴前线。”
皇帝又诏令卢昶说：“朐山被攻克，实在是由于你的功劳，开疆拓土，实在是长久之计。策划征讨尚未降服之敌，不是你又有谁人？而蝼蚁之徒前来送死，图谋侵犯大魏疆土，上天要灭亡小贼，运数已在不远。所以先前命你亲自指挥授意，不久因为你生病未愈，暂且等待消息。现在你已痊愈康复，应当遵奉先前的旨意，秉戈挥锐，消灭敌寇。现已发虎贲之军五万，顺应时机星夜驰赴，指日可到，满足你的请求。断绝敌方的东南部，确实是高明的谋算。”又诏令卢昶说：“攻取朐城设置戍所，都是你的计谋，成败与否，全归于你。你由于兵少请求增派，现在已满足你的要求。听说东唐一带陆路非常狭窄，一车之宽以外，都是大水。敌方必定要占据它，以断我军前进之路。倘若情况已经如此，另有什么计策？萧衍用兵奇诡多变，你应及时以表奏知。又听说萧衍军中将帅，常有流言，说魏军取得淮阳、宿豫，才是两全其美。如果确实是这样，你可以估量朐山的柴火饮水能支持多久。倘若事情容许往返，即派使速告朝廷。如果薪水缺乏而紧急，你可以量计着使用。如果照道理不能这样做，也可按军中情况裁断。”
卢昶是一个儒生，本来就缺少将才，又有羊祉的儿子燮任卢昶的司马，专管军事，遮蔽卢昶的耳目，将士都怨恨他。朐山戍主傅文骥因粮草断绝，以朐山城投降了萧衍。卢昶看到戍城已降，于是自己首先逃退。诸军相继奔走逃遁，遇到大雪严寒，军人冻死和冻掉手足的有三分之二。自从国家经略江东以来，只有中山王元英在钟离打过败仗，卢昶在朐山失利，情况最为严重。世宗派黄门甄琛从驿道驰往扣押了卢昶，拟表追究他的罪责。皇帝下诏说：“朐山的失败，伤亡损失实为惨重，推究其始末，罪责在于元帅。虽然实行大赦，处分轻重应有所区别，卢昶一人免官论罪，其余将领以下全都听凭其按照赦令恢复官任。”
没过多久，朝廷任卢昶为太常卿，仍旧任安西将军、雍州刺史，又进号为镇西将军，加授散骑常侍。熙平元年(516)，卢昶在官任上去世。朝廷追赠他为征北将军、冀州刺史，定谥号为穆。
卢昶为人宽和矜恕，善于绥靖安抚，他在任徐州刺史时，戍兵有病，曾亲自前去探视抚恤，以至戍守边地的兵卒服役期满仍不愿回家，要求继续服役，直至卢昶任期届满，然后才回家乡。人们都称扬此事。