崔休，字惠盛，清河人，御史中丞崔逞的玄孙。祖崔灵和，在刘义隆政权任员外散骑侍郎。父崔宗伯，魏世宗初年，被朝廷追赠为清河太守。崔休少小孤贫，矫然自立。被荐举为秀才，进入京师，与中书郎宋弁、通直郎邢峦交情很好。尚书王嶷钦佩他的人格，为他的长子娶崔休的姐姐，提供给他一些财物，由此经济情况稍微好转。高祖娶崔休的妹妹为嫔，任崔休为尚书主客郎。转任通直正员郎，兼任给事黄门侍郎。崔休好学，涉猎书史，在公事军旅的间隙，手不释卷，崇敬先达，爱接后来之士，经常参谒高祖于座席旁，受到的礼遇仅次于宋弁、郭祚二人。
高祖南伐，任命北海王为尚书仆射，统摄国家日常事务，任命崔休为尚书左丞。高祖诏示崔休说：“北海王年纪轻，不熟政务，百般事务，便都托付给你了。”转任长史，兼给事黄门侍郎。后来跟从皇驾南行。及帝驾还归，途中帝幸临彭城，泛舟泗水，帝诏崔休侍宴，观看的人都认为他很荣耀。
魏世宗初年，崔休因弟亡逝，祖父又未下葬，固求任渤海郡官职，于是皇帝除授。崔休性格严明，擅长治体，下车临治时先杀几名豪强猾吏，广泛布置耳目，州中奸盗，无不被擒捉剪除，百姓都很害怕，寇盗止息之后，他便清廉己身表率治下，渤海郡由此治安秩序大为好转。当时大儒张吾贵在太行山东有盛名，四方学士都十分仰慕他，由远方前来问学的经常达到数千人。学生既多，大家多有没见其容貌长样的。崔休于是为他们设学而教，招延礼接，使他们学成而还，儒者都觉得他做了件好事。
入廷任吏部郎中，迁任散骑常侍，权兼选举官员的职务。崔休爱才好士，经常拔擢人才。广平王元怀经常邀他参与交谈和宴会，魏世宗怪他与诸王交游，免去他的官职。后来，除授他为龙骧将军、洛州刺史。在州数年，因母亲年迈辞官，皇帝答应了。不久行幽州事务，被征拜为司徒右长史。崔休聪明强干，尤其善于断决，幕府中事务很多，诉讼盈案，而他剖断如流，毫不疑滞，加上他公平廉洁，常被人们引为美谈。又除授吏部郎中、加授征虏将军、冀州大中正。迁任光禄大夫，行河南尹。肃宗初年，即真，加平东将军。不久除授平北将军、幽州刺史，进号安北将军。迁任安东将军、青州刺史。青州九郡民单..，李伯徽、刘通等一千人，上书赞颂崔休德政，灵太后表彰了他。崔休在幽、青州任上五、六年，始终清白爱民，治绩十分突出。二州怀念其德泽，百姓追思其政绩。
朝廷征拜他为安南将军、度支尚书，不久进号为抚军将军、七兵尚书，又转任殿中尚书。崔休久在台阁，熟谙典礼，每当朝廷有了疑难之议，都取正于他。官员们都说：“崔尚书说了的，我们都无异议。”正光四年(523)去世，享年五十二岁。朝廷赐帛五百匹，赠官车骑将军、尚书仆射、冀州刺史，谥称文贞侯。
崔休少年时即很谦逊，侍奉母亲孝顺谨细。等到做了尚书，子仲文娶丞相元雍的第二个姑娘，女儿嫁给了领军元叉庶出长子秘书郎元稚舒，崔休挟持二家之势，容色都有迁改，内有洋洋自得之心。开始崔休母亲房氏也想要崔休的女儿嫁给她的外孙邢氏，崔休不同意，违背了母亲的意愿，把女儿嫁给了元叉的儿子，人们都批评这种举动。崔休有九个儿子。