高佑，字子集，小名次奴，渤海人。本名禧，因与咸阳王同名，高祖赐名佑。司空高允从祖的弟弟。祖高展，任为慕容宝的黄门郎，魏太祖平定中山，展迁居京城，卒于三都大官任上。父高谠，跟从世祖灭赫连昌，因功拜授游击将军，朝廷赐爵南皮子。与崔浩共参著作，迁任中书侍郎。转任给事中，冀青二州中正。假散骑常侍、平东将军、艹修县侯，出使高丽。去世，赠安南将军、冀州刺史、假沧水公，谥称康。高佑兄高祚，袭父爵位，为东青州刺史。
高佑广泛涉猎经史，喜好文学杂说，材性通达，不拘小节。初拜中书学生，转任中书博士、侍郎。朝廷又因高佑招顺邵郡群贼之功，朝廷赐爵建康子。高宗末年，兖州东郡吏获得一只异兽，献给京城，当时人都没有认得的。皇帝下诏询问高佑，高佑说：“这种东西是三吴所出，它的名字叫鲮鲤，其他地方都没有，今天我们得到了它，这不预示着吴楚之地，要归我大魏吗？”又有人在零丘得到一枚玉印献给朝廷，帝诏拿给高佑看，高佑说：“印上有籀书二字，文曰‘宋寿’。寿者，命也，我获其命，也是归我的征兆。”显祖初年，刘义隆儿子义阳王刘昶奔归魏朝，薛安都等人以五个州降附，当时人都说高佑的话很灵验。
高祖拜授高佑为秘书令，后来高佑与李彪等人启奏说：“为臣听说典谟作，让人的话语言论得以光著；载籍作，做的事情便能昭扬。这样《尚书》成为记言之体，《春秋》便是录事之作。查阅以前所流传的志传，都是论言记事的实录也。夏、殷以前，其文字不备。从周代以降，典章备举。史官之作，文质不同；立书意旨，随着不同的时代都有差异。至于左氏，记言记事，两致并书，可以称得上是存留史家本意，而不是完整的史书之体。到了司马迁、班固，他们两人都是博有才识之人，叙录今古，备在章法，虽然不能说面面俱到，但确实可以称得上是前代史书中的优秀之作了。至于后汉、魏、晋的史书都可忽略放过。只有我们圣朝创制上古，开帝基于长发，自始均以后，至于成帝，这其间世数久远，所以史书未能传记。为臣等疏劣陋粗，忝居史职，披览《国记》，私有撰史之意。愚见以为自从王业开始，众事草创，皇始年间以来，光被中土，我们应依参司马迁、班固大致的体制，让事实分类相从，纪传区别，表志分开，像这样修述史书，各类事实都可包括在内了。伏惟陛下先天开物，洪宣帝命，太皇太后淳曜乾坤二仪，惠和王度，声教之所渐渐和洽，风泽之所深加，固然已经义振前王了。加上太和元年以来，年代虽未有三十年，然而嘉符祯瑞，备加完善于往日；洪功茂德，事更精粹于前世。会稽藏玉牒之章，泰山想石记之列。而秘府史家记述勋功，却述美未尽。将让皇风大美，或有缺而不载；功臣善绩，或遗而不传。从著作郎以下，臣请启其中才识俱嘉者，参与撰造国书，如果能够得到人才，史书三年就可修成。然后大明之德功，光于帝篇；圣后之勋业，显于皇策。转命忠贞之伦，纳言司直之士，都会备具载籍了。”高祖接受了他的意见。
高祖从容问高佑说：“近来水旱不调，五谷不熟，有什么办法可以防止灾害而获得五谷丰登呢？”高佑回答说：“过去尧、汤之运，也不能去除运数中的九年旱灾，陛下您道同前政，对付眼前的小旱又有什么办法呢？只有选拔贤才佐治政事，不干扰老百姓顺时耕作，这样的话就灾消丰至了。”高祖又问他防止奸盗的方法，高佑说：“过去宋均树德，害人之兽都不到他的治域来；卓茂善于教化，蝗虫都不入其境。盗贼是人，如果我们训教有方，哪有不容易停息的呢。我以为让宰守们做到贞正良端，那奸盗就会止息了。”高佑又上疏说：“现在的选举，不管其人治理见识的优劣，专门追究人年龄劳绩的多少，这不是人尽其才的做法。我们应该停止专究薄艺，放弃那种无功之劳，惟才是举，那就会使官吏们风气端正。又有功劳的大臣，虽说其年勤可以著录，但才非抚人，则可以加之以罚赏，不应委之以方伯之任。这就是所谓王者可以给人以财而表示亲近，而不可私自许诺别人官职以示关系好。”高祖都很推许。加授给事中，冀州大中正，其余官职照旧。当时李彪专统著作之事，高佑为令，不时地关怀写作而已。
出任持节、辅国将军、西兖州刺史、假东光侯，镇守滑台。高佑以郡国虽有太学，县党也应有学校，于是在县立讲学，党立小学。又命令，一家之中，自立一碓，五家一起，共造一口井，以便给行人提供食饮，不让妇人舂米打水。又建立起禁止奸贼的办法，令五五相保，如发生盗事则五五连坐，这种方法一开始做起来虽然看起来烦琐，后来却使治安大为好转，寇盗行为都停止了。
转任宋王刘昶师傅。因高佑过去参与律令制定的功劳，朝廷赐帛五百匹、粟五百担、马一匹。刘昶以其官旧年老，雅相看重，妓女妾婢，也没少给他。拜授光禄大夫，师傅官职如故。刘昶死后，朝廷征拜他为宗正卿，而高佑留连彭城，久不赴任。于是尚书仆射李冲奏高佑徘徊怠慢于淮、徐，无事拖延朝廷之命，免官三年，以赎其罪。帝下诏免除高佑宗正卿之职，复其官光禄大夫。太和二十三年(499)去世。太常卿议谥为炀侯，诏曰：“不遵上命曰‘灵’，可谥曰灵。”