周瑜字公瑾，庐江郡舒县人。堂祖父周景，周景之子周忠，都曾任汉朝太尉。
【谢承《后汉书》记载：周景字仲向，年轻时以廉洁干练著称，因通晓经典被举荐为孝廉，受公府征召。后任豫州刺史，征召汝南陈蕃任别驾，颍川李膺、荀绲、杜密，沛国朱寓任从事，这些都是天下杰出人才。逐渐升迁至尚书令，最终官至太尉。张璠《汉纪》记载：周景之父周荣，章帝、和帝时期任尚书令。当初周景历任州牧郡守时，乐善好士，每年举荐孝廉后，都要邀请他们进入家中后堂，与家人共同宴饮，如此反复多次。待赠送礼物完毕后，又选用其子弟为官，常说道："将臣子转变为自家孩子，对政务有何影响？"先前，司徒韩縯任河内太守时，秉公无私，所荐人才仅凭一纸文书，事后也不再与其家族往来，曾说："我的举荐若有效用即可，不能让恩惠偏向某一家族。"当时舆论对此二人做法皆有讥评。】父亲周异，曾任洛阳县令。
周瑜身材高大健壮、容貌俊美。当初，孙坚发动义兵讨伐董卓时，将家迁到舒县。孙坚的儿子孙策与周瑜同年，两人特别友好，周瑜让出道路南面的大宅给孙策居住，登堂拜见孙策的母亲，两家互通有无。周瑜的堂叔周尚担任丹杨太守，周瑜前去探望他。恰逢孙策将要东渡长江，到达历阳，派人快马送信告知周瑜，周瑜带兵迎接孙策。孙策大喜道：“我得到你，大事就成了！”于是跟随孙策进攻横江、当利，全部攻克。于是渡江攻打秣陵，击败笮融、薛礼，转而攻占湖孰、江乘，进军到曲阿，刘繇败逃，此时孙策的部众已有数万人。孙策便对周瑜说：“我用这些军队攻取吴郡、会稽，平定山越已经足够。你回去镇守丹杨吧。”周瑜便返回丹杨。不久，袁术派堂弟袁胤接替周尚担任丹杨太守，周瑜与周尚都回到寿春。袁术想任命周瑜为部将，周瑜观察袁术最终不会有什么成就，因此请求担任居巢县长，想借道返回江东，袁术同意了。于是周瑜从居巢回到吴郡。这一年是建安三年（198年）。孙策亲自迎接周瑜，授予他建威中郎将的职位，当即拨给他士兵二千人，战马五十匹。
【《江表传》记载：孙策还赐给周瑜乐队仪仗，为他修建府第，赏赐之丰厚无人能比。孙策下令说："周公瑾才能出众，与我有幼年相交的情谊，有骨肉般的亲密。先前在丹杨时，他征集部众及调拨船只粮草来帮助我成就大事，论德行酬功劳，这些赏赐还不足以回报他。"】周瑜当时二十四岁，吴郡人都称他为"周郎"。因周瑜在庐江的恩德信义显著，派他驻守牛渚，后来兼任春谷县长。不久，孙策想要攻取荆州，任命周瑜为中护军，兼任江夏太守，跟随攻打皖县，攻克该城。当时得到桥公的两个女儿，都是天姿国色。孙策自己娶了大桥，周瑜娶了小桥。
【《江表传》记载：孙策从容地对周瑜开玩笑说："桥公两个女儿虽然流离失所，但得到我们二人做女婿，也足以让她们开心了。"】又进军寻阳，击败刘勋，征讨江夏，回师平定豫章、庐陵，周瑜留守镇守巴丘。
【臣裴松之按：孙策当时刚得到豫章、庐陵，还没能完全平定江夏。周瑜镇守的地方，应在现在的巴丘县，与后来【平定】驻军巴丘的地方不同。】 建安五年，孙策去世，孙权继位统领事务。周瑜领兵前来奔丧，便留在吴地，以中护军身份与长史张昭共同掌管军政要务。
【《江表传》记载：曹操刚击败袁绍，军威日益强盛，建安七年，下达文书责令孙权送人质。孙权召集群臣商议，张昭、秦松等人犹豫不决，孙权本意不愿遣送人质，便独自带周瑜到母亲面前决策。周瑜说："昔日楚国最初受封于荆山脚下，疆域不满百里，后代继承者贤明能干，开拓疆土建立基业于郢都，最终占据荆州、扬州，势力延伸至南海，传承基业延续国祚达九百余年。如今将军继承父兄基业，统领六郡民众，兵精粮足，将士效命，开山炼铜，煮海制盐，境内富庶，百姓安定，战船扬帆，朝发夕至，士卒勇猛，所向披靡，有何困境逼迫而需遣送人质？人质一旦送入，就不得不与曹氏结盟，既结盟则其征召必须应命，如此便受制于人。至多不过得个侯爵印信，随从十余人，车数辆，马数匹，岂能与南面称王相比？不如暂不遣送，静观其变。若曹氏能秉持道义匡正天下，将军再臣服亦不迟。若其图谋暴乱，战事如同烈火，不加遏制必将自焚。将军积蓄勇略抗衡强权，以待天时，何必送人质！"孙权母亲说："公瑾所言极是。公瑾与伯符同龄，仅小一个月，我视如己出，你当以兄长之礼待他。"最终未送人质。】建安十一年，周瑜督率孙瑜等将领征讨麻、保二屯，斩杀其首领，俘获万余人口，回师驻守宫亭。江夏太守黄祖派部将邓龙率数千兵马进犯柴桑，周瑜率军追击，生擒邓龙押送吴郡。建安十三年春，孙权征讨江夏，周瑜任前军大都督。
那一年九月，曹操攻入荆州，刘琮率众投降，曹操获得荆州水军，拥有战船、步兵数十万，东吴将士听闻后都感到恐慌。孙权召见群臣询问对策。参与商议的官员都说："曹操如同豺狼虎豹，却假借汉朝丞相名义，挟持天子征讨四方，动辄以朝廷名义发号施令。如今若抗拒他，形势会更加不利。况且东吴最大的防御优势是长江天险，现在曹操占据荆州，完全控制了这片土地。刘表训练的水军，蒙冲战船和斗舰数以千计，曹操将这些战船全部沿江部署，同时配备步兵，水陆并进，这说明长江天险已与我方共有。而双方兵力悬殊，更不可相提并论。我们认为最好策略是迎接投降。"
周瑜说："不对。曹操虽自称汉相，实为汉贼。将军您英明神武，继承父兄基业，占据江东数千里土地，兵精粮足，英雄豪杰都愿效忠，正应当扫平天下，为汉室铲除奸佞。更何况曹操自己来送死，怎能迎接他呢？请让我为将军分析：假设北方已安定，曹操无后顾之忧，能长期与我方争夺疆土，但难道能与我军在水战上较量吗？如今北方尚未平定，加之马超、韩遂仍在关西威胁曹操后方。再者，舍弃骑兵优势，依靠水军与吴越较量，这本不是中原军队所长。现在正值严冬，战马缺乏草料，驱使北方士兵远涉江湖，水土不服必生疾病。这四点都是用兵大忌，曹操却冒险而行。擒获曹操的良机就在今日。我请求率领三万精兵进驻夏口，保证为将军击破曹军。"
孙权说："老贼企图废汉自立已久，只是顾忌袁绍、袁术、吕布、刘表与我而已。如今这些豪杰都已灭亡，只剩我尚存。我与老贼势不两立。你说应当迎战，正合我意，这是上天派你来辅佐我啊。"
【《江表传》记载：孙权拔刀砍断面前奏案说："众将官再有敢说迎降曹操的，下场与此案相同！"当夜会议结束后，周瑜求见说："众人只见曹操书信号称水陆大军八十万，就惊恐失措，不去核实虚实，便提出投降建议，实在荒谬。据实估算，曹操所率中原士兵不过十五六万，且长期征战疲惫不堪，收编的刘表部众最多七八万，尚且心怀猜疑。用疲惫之师统御疑惧之众，人数虽多不足为惧。给我五万精兵足以制敌，请将军不必担忧。"孙权拍着周瑜后背说："公瑾，你这番话深得我心。张昭、秦松等人只顾妻儿，怀着私心，令我大失所望，唯有你和鲁肃与我同心，这是上天派你们二人辅佐我啊。五万兵难立即集结，已选三万人，战船粮草军械齐备，你与鲁肃、程普先行出发，我将继续调拨部队，多运物资作为后援。你若能取胜最好，若战事不利就退回与我汇合，我当亲自与曹操决战。"臣裴松之认为提出抗曹计策，实际始于鲁肃。当时周瑜出使鄱阳，鲁肃建议孙权召回周瑜，周瑜从鄱阳返回后与鲁肃暗中达成共识，故而能共同成就大功。本传只说孙权召集群臣问计，周瑜反驳众人意见独自提出抗曹策略，完全不提鲁肃先有谋划，大概是为掩盖鲁肃的功绩。】 当时刘备被曹操击败，打算向南渡过长江，与鲁肃在当阳相遇，于是共同谋划对策，进而进驻夏口，派遣诸葛亮前往孙权处。孙权随即派遣周瑜、程普等人与刘备合力迎击曹操，双方在赤壁相遇。此时曹军已爆发疫病，初次交战曹军便败退，引兵退驻长江北岸。周瑜等人在南岸驻扎。周瑜部将黄盖说："如今敌众我寡，难以长久相持。然而观察曹军战船首尾相连，可用火攻将其击退。"于是选取数十艘蒙冲斗舰，装满柴草，灌注膏油，用帷幕遮盖，船上竖起牙旗，事先写信告知曹操，谎称将要投降。
【《江表传》记载黄盖书信内容："黄蒙受孙氏厚恩，长期担任将帅，所受待遇优厚。然而纵观天下大势，以江东六郡山越部众对抗中原百万之师，众寡悬殊，此乃天下共知。江东文武官员无论智愚，皆知其不可为，唯有周瑜、鲁肃目光短浅固执己见，未能认清形势。今日归顺朝廷，实为真心。周瑜统领之军极易击破。交战之日，黄盖愿为先锋，届时见机行事，效忠之日近在眼前。"曹操特意召见送信使者，秘密询问后口授回复："唯恐尔等诈降。若黄盖真心归顺，必当封爵赐赏，远超他人。"】同时预备快船系于大船后方，依次向前推进。曹军将士皆伸颈观望，指点议论黄盖来降。黄盖放出各船后，同时点火。当时东南风势猛烈，火势蔓延至岸上营寨。顷刻间，烈焰遮蔽天空，曹军人马烧死溺毙者不计其数，军队败退，退守南郡。
【《江表传》记载：决战当日，黄盖先取十艘轻快战船，满载干燥芦荻柴草，灌注鱼油，覆盖赤色帷幔，船上树立旌旗龙幡。正值东南风急，便令十艘船驶在最前，至江心扬帆，黄盖举火为号通知各部，令士卒齐声高喊："投降来也！"曹军皆出营站立观看。船队距北岸两里余时，同时点火，风助火势，战船如箭疾驰，烟尘弥漫，烧尽北船，延及岸边营寨。周瑜率精锐部队紧随其后，擂鼓猛攻，曹军大溃，曹操败逃。】刘备与周瑜等共同追击。曹操留下曹仁等人驻守江陵城，自己径直返回北方。
周瑜与程普再次进军南郡，与曹仁对峙，双方被长江隔开。军队尚未交战，
【《吴录》记载：刘备对周瑜说："曹仁据守江陵城，城中粮草充足，实在难以攻克。让张飞带一千人跟随你，你分两千人跟我，我们沿夏水绕道截断曹仁后路，曹仁听说我军进入后方必定撤退。"周瑜便调拨两千人增援刘备。】周瑜当即派遣甘宁先行占据夷陵。曹仁分派骑兵另路围攻甘宁。甘宁向周瑜告急。周瑜采用吕蒙的计策，留下凌统镇守后方，亲自与吕蒙率军渡江救援甘宁。甘宁解围后，便渡江驻扎北岸，约定日期与曹军决战。周瑜亲自骑马巡视战阵时，被流箭射中右肋，伤势严重，只得撤回营中。后来曹仁听说周瑜卧床不起，便率军布阵挑战。周瑜强撑病体巡视军营，激励将士士气，曹仁见此情形便撤军退走。
孙权任命周瑜为偏将军，兼任南郡太守。以下隽、汉昌、刘阳、州陵作为他的食邑，驻军镇守江陵。刘备以左将军身份兼任荆州牧，治所设在公安。刘备到京口拜见孙权时，周瑜呈递奏疏说："刘备具有枭雄的资质，又有关羽、张飞这样熊虎般的猛将，必定不会长久屈居他人麾下。臣认为上策应将刘备迁置到吴郡，大肆为他修筑宫室，多赐予美女珍玩，以此消磨他的志气；再将关、张二人分隔两地安置，使像我这样的人能够挟制他们参与攻战，如此大业便可奠定。如今轻率地割让土地资助其发展，让这三人聚首边疆，恐怕就像蛟龙获得云雨相助，终究不再是池中之物了。"孙权因曹操雄踞北方，应当广纳英雄，又顾忌难以迅速制伏刘备，最终没有采纳这个建议。
这时刘璋担任益州牧，外部有张鲁侵犯。周瑜于是到京城拜见孙权说："如今曹操刚遭受挫败，正担忧内部隐患，无法与将军长期交战。请允许我与奋威将军共同进攻蜀地，夺取蜀地后兼并张鲁，然后留下奋威将军固守当地，与马超结盟互助。我回来与将军占据襄阳威逼曹操，北方就可以谋取了。"孙权同意了他的计划。周瑜返回江陵准备行装，途中在巴丘病逝。
【臣裴松之案：周瑜计划攻取蜀地，回江陵整备军务，他去世的地点应在今巴陵，与之前镇守的巴丘名称相同但位置不同。】终年三十六岁。孙权身穿素服哀悼，左右之人都被感动。灵柩要运回吴郡时，孙权又亲自到芜湖迎接，所有丧葬费用全数供给。后来颁布法令："已故周瑜、程普将军名下的佃户奴仆，官府都不得查问。"当初周瑜与孙策交好，吴太妃又让孙权以兄长之礼待他。当时孙权身为将军，诸将和宾客礼节尚简，唯独周瑜始终恪守臣子礼节。周瑜性情豁达，大体得人欢心，唯独与程普不睦。
【《江表传》记载：程普自恃年长，多次欺凌周瑜。周瑜降低身份谦让，始终不与他计较。程普后来敬佩叹服，对人说："与周公瑾交往，如同饮美酒，不知不觉就醉了。"当时人都佩服他的谦让美德。当初曹操听说周瑜年轻有才，以为可以游说打动，就密令扬州刺史，派九江人蒋干去见周瑜。蒋干仪表堂堂，以辩才著称，在江淮间独一无二。他穿着布衣葛巾，假称私人拜访周瑜。周瑜出门迎接，立即对蒋干说："子翼辛苦了，远渡江湖是替曹操作说客吗？"蒋干说："我与您同乡，久未相见，特来叙旧，怎么说是说客呢？"周瑜说："我虽不如夔、师旷精通音律，但也能听出弦外之音。"于是请蒋干入内设宴。宴毕说："我恰有军务，请先到客馆暂住，事毕再邀您。"三日后，周瑜带蒋干巡视军营，检阅仓库军械，宴饮时展示侍从服饰珍宝，对蒋干说："大丈夫处世，遇明主，外托君臣之义，内结骨肉之情，言听计从，祸福与共，纵使苏秦、张仪复生，郦食其再现，也难以动摇，岂是你能说服的？"蒋干只是微笑，始终未发一言。蒋干回去后称赞周瑜气度恢宏，非言辞所能离间。中原士人也因此推崇周瑜。刘备从京口返回时，孙权乘飞云大船，与张昭、秦松、鲁肃等十余人相送，大摆宴席叙别。张昭、鲁肃等先离席后，孙权独留刘备谈话，谈及周瑜时感叹："公瑾文武全才，万人之杰，只是气度过于宏大，恐怕不会长久为人臣属。"周瑜击败曹军后，曹操说："我不以败退为耻。"后来写信给孙权："赤壁之战，因军中疫病，我自行烧船撤退，反使周瑜虚得威名。"周瑜威名远扬，因此曹操、刘备都想用谗言离间。周瑜去世时，孙权流泪说："公瑾有辅佐帝王之才，如今突然早逝，我还能依靠谁！"后来孙权称帝时对群臣说："若没有周公瑾，我当不了皇帝。"】 周瑜年少时便精通音乐，即使喝了三杯酒之后，演奏中若有错误，周瑜必定能察觉出来，察觉后就一定会回头去看，所以当时的人编了歌谣说："曲子有错误，周郎就回头去看。"
周瑜有两个儿子和一个女儿。女儿许配给太子孙登。长子周循娶了公主为妻，官拜骑都尉，颇有周瑜的风范，但早年便去世了。周循的弟弟周胤，最初被授予兴业都尉官职，娶宗室之女为妻，统领一千士兵，驻守公安。黄龙元年（229年），受封都乡侯，后因罪被流放至庐陵郡。赤乌二年（239年），诸葛瑾、步骘联名上奏道：“已故将军周瑜之子周胤，先前蒙受恩宠受封为将，却不能修养福分建立功勋，反而放纵情欲，招致罪责。臣等私下认为周瑜昔日深受宠信，入朝为心腹重臣，出征为得力干将，奉命征战身先士卒，舍生忘死尽忠报国，故能在乌林击溃曹操，在郢都驱逐曹仁，彰显国家威德，震慑华夏，使蛮荆之地尽皆臣服，即使周朝的方叔、汉朝的韩信、英布也无法超越。抵御强敌捍卫国家的功臣，自古帝王无不珍视，因此汉高帝封爵誓言称"纵使黄河细如衣带，泰山小如磨石，封国永存，延及子孙"；用丹书记载，以盟誓约束，藏入宗庙世代传承，希望功臣后代绵延不绝，不仅为子孙，更为延续宗族血脉，以彰显报德彰功的诚意。如今周瑜离世未久，其子周胤却被贬为平民，实在令人痛心。恳请陛下追念先贤功绩，宽恕周胤余罪，恢复其兵权爵位，使迷途之人重获新生，令负罪之臣得以将功补过。”孙权答复道：“周瑜是与我共谋大事的肱股之臣，我始终铭记。当初周胤年少无功，却获封侯赐兵，皆因顾念周瑜之功。然周胤恃宠骄纵，屡教不改。我对周瑜情同手足，岂不愿成全其子？只因周胤罪责未消，需加以磨砺使其悔悟。二位援引汉高帝山河之誓，令我惭愧。虽德行难比古人，仍愿效仿，只是此事尚需斟酌。念及周瑜之子且有二位说情，若其能改过，自当宽宥。”诸葛瑾、步骘多次上表，朱然与全琮亦相继求情，孙权最终应允。恰逢周胤病逝。
周瑜哥哥的儿子周峻，也因周瑜的大功被任命为偏将军，统领官兵千人。周峻去世后，全琮上表推荐周峻的儿子周护担任将领。孙权说："当初击退曹操，开拓占有荆州，都是靠公瑾（周瑜）的功劳，我始终没有忘记。起初听说周峻去世时，我本打算任用周护，但听说周护品性行为险恶，任用他反而会酿成祸患，因此便作罢了。我怀念公瑾的情谊，难道会有尽头吗？"
鲁肃，字子敬，是临淮郡东城县人。出生时父亲便已去世，与祖母一同生活。家中财产富足，生性喜好施舍给予。当时天下正处于动乱之中，鲁肃不经营家业事务，大量散发钱财货物，标价售卖田地，将赈济贫困百姓、结交贤士作为首要事务，深得家乡民众的喜爱。
周瑜担任居巢县长时，率领数百人特意拜访鲁肃，并请求物资粮草。鲁肃家中有两仓米，每仓各三千斛，鲁肃便指着一仓米赠予周瑜，周瑜愈发觉得他非同寻常，于是互相亲近结交，确立了如同公孙侨与季札般深厚的友谊。袁术听闻鲁肃的名声，委任他为东城县长。鲁肃见袁术治理混乱，不足以共谋大事，便带着老弱亲属与百余名轻捷侠义的青年，南下到居巢投奔周瑜。周瑜东渡长江时，鲁肃便与他同行。
【《吴书》记载：鲁肃体貌魁梧奇特，年轻时便有宏伟志向，喜好谋划奇策。预见天下将乱，便学习剑术骑射，招聚青年子弟，供给衣食，在南山中往来射猎，暗中训练部众，演习武艺兵法。乡中父老都说："鲁氏家族世代衰微，竟出了这个狂放儿！"后来豪杰并起，中原动荡，鲁肃对部属说："中原秩序崩溃，盗寇横行，淮河、泗水之间已非安居之地。我听说江东沃野万里，民众富足军力强盛，可作避难之所，诸位可愿随我前往乐土静观时局变化？"部属皆愿听从。于是让妇幼先行，青壮殿后，率领三百余人行进。州郡追兵赶到时，鲁肃令部众缓行，列阵张弓，对追兵说："诸位好汉当明大势。如今天下战乱，有功未必得赏，不追亦无惩罚，何必苦苦相逼？"又竖立盾牌，拉弓射之，箭矢皆穿透盾牌。追兵既赞许鲁肃之言，又估量难以制服，便相继撤回。鲁肃渡江拜见孙策，孙策亦深觉其才非凡。】鲁肃将家眷安置在曲阿。恰逢祖母去世，返回东城办理丧事。
刘子扬与鲁肃关系友好，送信给鲁肃说："当今天下豪杰纷纷起事，您的资质才能尤其适合当前形势。应当赶紧返回迎接老母亲，不要滞留在东城耽搁大事。最近有个叫郑宝的人，如今在巢湖聚集了上万部众，占据土地肥沃富饶，庐江一带百姓多去投靠依附他，更何况我们这类人呢？观察他的发展态势，还能进一步扩大势力，时机不可错失，您要赶快行动。"鲁肃回信表示赞同他的计策。处理完丧事返回曲阿后，鲁肃打算北上。恰逢周瑜已将鲁肃母亲迁到吴郡，鲁肃便将此事详细告知周瑜。当时孙策已经去世，孙权仍住在吴郡。周瑜对鲁肃说："昔日马援回答汉光武帝说"当今世道，不仅是君主选择臣子，臣子也在选择君主"。如今吴主亲近贤能尊重士人，接纳奇才录用异士，而且我听闻先贤秘传的论断，承受天命取代刘氏王朝的，必定兴起于东南地区。推测形势发展，正应验了天命轮替的征兆。最终建立帝王基业，正符合天意征兆，这正是有志之士追随明主建功立业的大好时机。我刚向主公推荐了您，您不必把刘子扬的建议放在心上。"鲁肃听从了周瑜的建议。周瑜便向孙权推荐鲁肃，称其才能足以辅佐当世，应当广泛招揽这样的人才，才能成就功业，不能让这样的人才离开。
孙权立即召见鲁肃，交谈后非常欣赏他。众宾客退席后，鲁肃也要告辞，孙权却单独留下他，同坐一榻对饮。私下商议道："如今汉室衰微，天下动荡，我继承父兄基业，想建立齐桓公、晋文公那样的功业。先生既来辅佐，有何良策？"鲁肃答道："昔日汉高祖本想尊奉义帝却未能如愿，是因项羽作乱。现今曹操正如当年项羽，将军怎能效仿齐桓、晋文？依我之见，汉室难再复兴，曹操亦难速除。为将军谋划，唯有据守江东形成鼎足之势，静观天下变局。当前北方曹操事务繁杂，正可趁机剿灭黄祖，讨伐刘表，尽占长江流域，而后称帝谋取天下，这才是高祖的大业。"孙权说："如今我只想尽力辅佐汉室，此言非我所能企及。"张昭指责鲁肃不够谦逊，多次诋毁他，说鲁肃年轻轻率不可重用。孙权毫不介意，反而更加器重，赏赐鲁肃母亲衣物帷帐及日用器物，使其家境富庶如同往昔。
刘表去世。鲁肃进言道：“荆州地区与我国相邻接壤，水流顺流向北，外有长江、汉水环绕，内有山陵阻隔，有钢铁般坚固的城池，肥沃的土地绵延万里，百姓富裕，若能占据此地，这将是成就帝王大业的资本。如今刘表刚死，他两个儿子素来不和，军中将领们也各怀异心。加上刘备是当世枭雄，与曹操有仇怨，寄居在刘表处，刘表忌惮他的才能而不敢重用。若刘备能与荆州方面同心协力，上下团结，就应当安抚他们，与其缔结盟约；如果他们内部不和，则应另作打算，以成就大业。我请求奉命去吊唁刘表二子，并慰劳军中掌权者，同时劝说刘备收编刘表部众，同心协力共同对抗曹操，刘备必定欣喜接受。若此事能成，天下便可平定。若不尽快行动，恐怕会被曹操抢先。”孙权当即派遣鲁肃启程。抵达夏口时，听说曹操已向荆州进军，便昼夜兼程赶路。等到达南郡时，刘表次子刘琮已投降曹操，刘备惊慌逃窜，想要南渡长江。鲁肃直接迎上前去，在当阳长阪坡与刘备会面，传达孙权旨意，并陈述江东的强大稳固，劝说刘备与孙权联合。刘备非常高兴。当时诸葛亮正跟随刘备，鲁肃对诸葛亮说“我是子瑜（诸葛瑾）的朋友”，随即建立交情。刘备于是前往夏口，派遣诸葛亮出使孙权处，鲁肃也返回复命。
【臣裴松之考证：刘备与孙权联合抗曹，原本都是鲁肃的谋划。鲁肃对诸葛亮说“我是子瑜的朋友”，说明诸葛亮早就听闻过鲁肃的言论。而《蜀书·诸葛亮传》记载：“诸葛亮用连横策略游说孙权，孙权大喜。”仿佛此计是诸葛亮首创。两国史官各自记载见闻，竞相夸耀本国功绩，各自归功己方。如今这两部史书虽出自同一作者（陈寿），却存在如此矛盾，这不符合史书撰写的体例。】 孙权得知曹操将要东征的消息，召集将领们商议，众人都劝孙权投降迎接曹操，唯独鲁肃沉默不语。孙权起身如厕时，鲁肃追到屋檐下，孙权明白他的意图，握住他的手问："你想说什么？"鲁肃回答："方才细察众人的建议，都是要贻误将军的，不值得共谋大事。现在我鲁肃可以投降曹操，但将军您却不可以。为什么这么说？若我投降曹操，曹操会让我返回乡里，评定名位，至少还能当个下曹从事，乘着牛车，带着随从，与士人交往，积功升迁仍可做到州郡长官。但将军若投降曹操，还能有什么归宿呢？希望您早定大计，不要采纳众人的意见。"孙权叹息道："这些人的主张，实在让我失望；如今你阐明的大计，正与我不谋而合，这是上天把你赐予我啊。"
【《魏书》及《九州春秋》记载：曹操征讨荆州时，孙权非常恐惧，鲁肃实际想劝孙权抵抗曹操，便用激将法说："那曹操确实是劲敌，刚吞并袁绍，兵强马壮，乘着战胜的威势，讨伐动乱中的国家，必定能够攻克。不如派兵协助他，同时把将军家眷送到邺城；否则就危险了。"孙权大怒要杀鲁肃，鲁肃趁机说："如今形势危急，若另有打算，为何不派兵协助刘备，反而要杀我呢？"孙权认为有理，便派周瑜协助刘备。孙盛评论道：《吴书》和《江表传》记载鲁肃初见孙权就提出抵抗曹操并论述帝王大业，刘表去世时又请求出使观察形势，不可能反而用激将法劝降曹操。况且当时劝降的人很多，却说唯独要杀鲁肃，这种说法不合常理。】 当时周瑜奉命出使鄱阳，鲁肃劝孙权紧急召回周瑜。孙权便委任周瑜处理军务，任命鲁肃为赞军校尉，协助制定战略。曹操兵败撤退后，鲁肃率先返回，孙权大规模召集众将迎接鲁肃。鲁肃将要入殿参拜时，孙权起身行礼，接着问道："子敬，我亲自扶鞍下马迎接你，够不够彰显你的尊贵？"鲁肃快步上前回答："还不够。"在场众人听到这话，全都愣住了。待众人入座后，鲁肃缓缓举起马鞭说道："希望主上的威德能遍布天下，统一九州，成就帝王大业，那时用安车软轮（古代帝王礼聘贤士的专用车驾）来征召我，才算真正显贵。"孙权听了拍掌大笑。
后备到京城拜见孙权，请求都督荆州的职位，只有鲁肃劝说孙权将荆州借给他，共同抵抗曹操。
【汉晋春秋记载：吕范劝谏扣留刘备，鲁肃说："不可。将军虽然神武英明冠绝当世，但曹操的势力实在强大。他刚占据荆州，恩德信义尚未稳固，应该把荆州借给刘备，让他安抚当地百姓。这样既能给曹操多树敌人，又能为我们自己培植盟友，实乃上等计策。"孙权当即采纳了这个建议。】曹操听说孙权用土地资助刘备时，正在写信，惊得笔都掉在了地上。
周瑜病重时，上书说："当今天下正值战事频繁之际，这是我日夜忧虑的事情，希望主上能先考虑未来隐患，才能确保安乐。如今既与曹操为敌，刘备又近在公安，边境相接，百姓尚未归附，需要良将来镇守安抚。鲁肃的才智谋略足以胜任，恳请让他接替我的职位。臣临死之际，心中所挂念的都已说尽了。"
【《江表传》记载：当初周瑜病重时，给孙权的书信中说："周瑜以平庸之才，昔日蒙受讨逆将军（孙策）的特殊知遇，被托付心腹重任，于是承担荣耀职务，统率兵马，立志执鞭持弓效力军旅。原计划先平定巴蜀，再取襄阳，仰仗主上威灵，本以为胜券在握。不料因自己不慎，途中突患重病，近日虽经医治，却日渐加重。人生终有一死，寿命长短自有天命，实在不值得惋惜，只是遗憾微末志向未能实现，不能再接受您的教诲了。当今曹操在北，边境未宁，刘备寄居荆州犹如养虎，天下局势尚未明朗，这正是群臣废寝忘食、主上深思熟虑之时。鲁肃忠诚刚烈，处事严谨，可以接替我的职务。人在临终时，所说的话都是善意的，倘若能采纳这些建议，我虽死犹生。"考此书信与本传所载内容，主旨虽然相同，但文字表述存在差异。】孙权随即任命鲁肃为奋武校尉，接替周瑜统领军队。周瑜原有部众四千余人，以及四个县的俸邑，全部归属鲁肃管辖。又命程普兼任南郡太守。鲁肃最初驻守江陵，后移驻陆口，恩威并施，部队扩充至万余人，被任命为汉昌太守、偏将军。建安十九年（214年），随孙权攻克皖城，改任横江将军。
先前，益州牧刘璋的法纪松弛败坏，周瑜、甘宁都劝孙权攻取蜀地。孙权向刘备征求意见，刘备内心想自己谋划夺取，就假意回复说：“我与刘璋同属汉室宗亲，希望仰仗先祖英灵来匡扶汉朝。如今刘璋得罪了您，我独自惶恐不安，实在不敢听闻此事，请求您宽恕他。如果得不到您的允准，我只能披发归隐山林。”后来刘备向西图谋刘璋，留下关羽镇守。孙权说：“狡猾的贼子竟敢耍诈！”等到关羽与鲁肃辖地相邻，多次产生猜疑，边境纠纷不断，鲁肃总是以友好态度安抚对方。
刘备平定益州后，孙权索要长沙、零陵、桂阳三郡，刘备不答应。孙权派吕蒙率军进攻夺取。刘备得知后，亲自返回公安，派遣关羽争夺三郡。鲁肃驻守益阳，与关羽对峙。鲁肃邀请关羽会面，双方兵马各停驻百步之外，只请将军们单刀赴会。鲁肃当面责备关羽说：“我们主公当初出于诚意将荆州之地暂借给刘豫州，是因为你们兵败远来，没有立足之地。如今已取得益州，既没有奉还之意，连索要三郡都不肯听从。”话未说完，关羽随从中一人插话道：“土地归属只看德行，哪有一成不变的！”鲁肃厉声呵斥，言辞神色极为严厉。关羽持刀起身对那人说：“这是国家大事，你懂得什么！”用眼神示意他退下。
【《吴书》记载：鲁肃准备与关羽会谈时，众将担心有诈，都劝他不要去。鲁肃说：“当前形势应当互相开导说明。刘备辜负国家大义，是非尚未分明，关羽岂敢再公然违抗命令！”于是策马前往会见关羽。关羽说：“乌林之战，我主刘豫州亲身参战，甲胄不离身，全力击破曹魏，怎能白白辛劳，得不到寸土，而阁下却要来索还土地？”鲁肃答道：“此言差矣。当初在长坂坡与刘豫州相见时，他的部队连一校兵力都不足，计穷力竭，士气低落，只想着远逃，根本不敢有这种奢望。我们主公怜悯刘豫州无处安身，不吝惜土地军力，让他有立足之地来渡过难关。然而刘豫州却心怀私欲，掩饰真情，背弃恩德损害交情。现在已取得西川之地，还要兼并荆州领土，这等行径连普通人都做不出来，何况是统领一方的人物！我听说贪利弃义之人，必招祸患。您身负重任，不能秉持道义妥善处理事务，反而依仗弱势兵力争夺利益，师出无名如何能成事？”关羽无言以对。】 最终刘备同意以湘水为界划分疆域，双方就此撤军。
鲁肃四十六岁，于建安二十二年去世。孙权为他举行哀悼，又亲临他的葬礼。诸葛亮也为他发布哀告。
【吴书记载：鲁肃为人方正威严，少有玩乐装饰，内外生活节俭，不追求世俗喜好。治理军队严整，禁令必定执行，即使在行军列阵时，手也不放下书卷。又善于谈论，能撰写文章，思虑宏大深远，具有超越常人的明智。周瑜之后，鲁肃可称魁首。】孙权称帝时，登临祭坛，回头对公卿大臣说："昔日鲁子敬（鲁肃）曾预言过此事，可说是通晓时势啊。"
肃的遗腹子施淑成年后，濡须督张承预言他最终会显达。永安年间，施淑担任昭武将军、都亭侯、武昌督。建衡年间，被授予符节，升任夏口督。他在所任职之处治军严明整肃，颇有方略才干。凤皇三年去世。其子施睦继承爵位，统领兵马。
吕蒙表字子明，是汝南郡富陂县人。少年时南渡长江，依附姐夫邓当。邓当担任孙策的部将，多次征讨山越。吕蒙十五六岁时，偷偷跟随邓当攻击贼寇，邓当回头看见大惊，呵斥也无法阻止。回来后将此事告诉吕蒙母亲，母亲愤怒想要责罚他，吕蒙说："贫贱的生活难以忍受，若侥幸立功，就能取得富贵。况且不深入虎穴，怎能得到虎崽？"母亲哀怜而放过了他。当时邓当手下的官吏因吕蒙年幼而轻视他，说："那小子能干什么？这是想拿肉喂老虎罢了。"后来某日与吕蒙相遇，又嘲笑侮辱他。吕蒙大怒，拔刀杀死官吏，出逃到同乡郑长家中。后来通过校尉袁雄出面自首，袁雄趁机为他求情，孙策召见后认为他不同寻常，便安排在自己身边。
过了几年，邓当去世，张昭推荐吕蒙接替邓当的职位，朝廷任命吕蒙为别部司马。孙权统理政务时，计划整编那些兵员较少、作用薄弱的小将部队。吕蒙私下借贷钱财，为士兵置办了绛色军衣和绑腿，等到检阅之日，军容整齐鲜明，士兵操练娴熟，孙权看见后大为欣喜，增加了他的兵力。吕蒙随军征讨丹杨，所到之处都立下战功，被任命为平北都尉，兼任广德县令。
随军征伐黄祖，黄祖命令都督陈就率水军迎战。吕蒙统领前锋部队，亲自斩杀陈就首级，将士们乘胜追击，进攻黄祖据守的城池。黄祖听闻陈就战死，弃城逃跑，吴军追击擒获了他。孙权说："此战能够获胜，关键在于先击破了陈就。"于是任命吕蒙为横野中郎将，赏赐钱一千万。
这一年，孙权又与周瑜、程普等人向西在乌林击败曹操，将曹仁围困在南郡。益州将领袭肃率领全军前来归附，周瑜上表建议将袭肃的部队划归吕蒙管辖。吕蒙极力称赞袭肃有胆识才干，并且仰慕教化远道来投，从道义上讲应当增加他的兵力而不该夺取。孙权认为吕蒙的话有道理，将部队归还给袭肃。周瑜派甘宁先行占据夷陵，曹仁分兵进攻甘宁，甘宁被困危急，派使者请求救援。众将领认为兵力不足难以分兵，吕蒙对周瑜、程普说："留下凌统驻守，我与二位前去解围救急，按形势估计不会太久，我保证凌统能坚守十日。"又劝说周瑜分派三百人用柴木阻断险要道路，敌军败逃时就能截获他们的战马。周瑜采纳了这个建议。大军抵达夷陵当日便展开交战，斩杀敌军过半。敌军趁夜逃遁，行至被柴木堵塞的险道时，骑兵全都弃马徒步奔逃。吴军追击紧逼，缴获战马三百匹，用方型战船满载而回。至此将士们士气倍增，于是渡江建立营寨，与曹军展开攻防战，曹仁率军撤退，吴军于是占据南郡，安抚平定荆州。班师后，孙权封吕蒙为偏将军，兼任寻阳县令。
鲁肃接替周瑜的职务，前往陆口赴任时，经过吕蒙驻军的营地。鲁肃心里还轻视吕蒙，有人劝他说："吕将军的功绩名声日益显赫，不能用旧眼光看待他，您应当去拜访他。"于是鲁肃就去拜访吕蒙。酒喝到畅快时，吕蒙问鲁肃："您接受重任，与关羽相邻，准备用什么计策，来防备意外情况呢？"鲁肃仓促回答："根据情况临时应对。"吕蒙说："现在东吴西蜀虽然结为一家，但关羽实在是熊虎之将，计策怎么能不预先制定好呢？"于是为鲁肃谋划了五种策略。鲁肃于是越过坐席靠近他，拍着他的背说："吕子明，我不知道您的才略竟然达到了这样的高度。"于是拜见吕蒙的母亲，结为好友后告别。
【江表传记载：当初，孙权对吕蒙和蒋钦说："你们如今都身居要职掌管事务，应当学习以开阔见识增进才能。"吕蒙说："在军中常常苦于事务繁多，恐怕不能再读书了。"孙权说："我难道是让你们研究经书当博士吗？只是要你们广泛涉猎了解历史罢了。你们说事务繁忙，能比得上我吗？我年轻时遍读《诗经》《尚书》《礼记》《左传》《国语》，只是不读《周易》。到统领政事以来，阅读三史（《史记》《汉书》《东观汉记》）和各家的兵书，自认为大有收益。像你们两人，天资聪颖，学习必有所得，怎么能不学习呢？应该赶快阅读《孙子》《六韬》《左传》《国语》和三史。孔子说"整天不吃饭，整夜不睡觉来思考，没有益处，不如去学习"。光武帝在兵马繁忙中，仍然手不释卷。曹操也自称年老而好学。你们为什么偏偏不能自我勉励呢？"吕蒙于是开始学习，专心勤奋不知疲倦，他所阅读的书籍，连老儒生都比不上。后来鲁肃奉命接替周瑜，经过吕蒙驻地时与他谈论，常常被难住。鲁肃拍着吕蒙的背说："我原以为大弟只有武略，到了现在，学识如此渊博，已不再是当年吴地的阿蒙了。"吕蒙说："士别三日，就应当刮目相看。兄长现在的评论，怎么像是当年评价穰侯呢？兄长如今接替公瑾（周瑜），既要承担重任，又与关羽为邻。这个人年长而好学，读《左传》几乎能背诵，刚直磊落有英雄气概，但性格很自负，喜欢欺压别人。如今与他为敌，应当有奇正之术来应对他。"于是秘密向鲁肃陈述三条计策，鲁肃郑重接受，秘而不宣。孙权常感叹说："人年长后还能不断进步，像吕蒙、蒋钦这样，大概没人能比得上了。富贵显达后，还能改变志节勤奋学习，酷爱书传，轻财重义，所作所为值得效法，都成为国家栋梁之才，不是很美好吗！"】 时蒙与成当、
【宋定】、徐顾三人的屯驻之地相邻近，三将死后，（他们的）儿子、弟弟都还年幼弱小，孙权打算将三将的兵马全部合并给吕蒙。吕蒙坚决推辞，（并）上奏陈述说徐顾等人都勤勉效力于国事，他们的子弟虽然幼小，不可（因此）废除（他们的部曲）。三次上书（进谏），孙权才听从（他的意见）。吕蒙于是又为（三将子弟）选择老师，（让老师）辅导他们，（他）为人操持事务的尽心尽责大多像这样。
魏国派遣庐江人谢奇担任蕲春典农，驻扎在皖县田乡，多次侵扰边境。吕蒙派人诱降，谢奇不听从，吕蒙便伺机袭击，谢奇只得收缩退却，其部下孙子才、宋豪等人，都携带着老弱妇孺，前来向吕蒙投降。后来吕蒙跟随孙权在濡须抵御曹操，多次进献奇谋，又劝孙权在濡须水口两岸修筑船坞堡垒，所设计的防御工事非常精妙。
【《吴录》记载：孙权想要修筑船坞时，众将领都说："我们上岸就能攻击敌军，洗个脚的工夫就能登船，何必修筑船坞？"吕蒙说："战事有利有弊，作战不可能百战百胜，如果突然遭遇敌军，敌方的步兵骑兵紧逼而来，我们连水边都来不及赶到，还能上得了船吗？"孙权说："好。"于是修筑了船坞。】曹操最终无法攻破而撤军。
曹操派遣朱光担任庐江太守，驻守皖县，大规模开垦稻田，又命令间谍招引鄱阳地区的贼寇头目，让他们充当内应。吕蒙说："皖县田地肥沃，一旦粮食丰收，敌军兵力必然增加，这样持续数年，曹操的野心就会显露，应当尽早铲除他们。"于是详细陈述了形势。孙权便亲自率军征讨皖县，召见众将领，询问作战策略。
【《吴书》记载：众将领都建议堆筑土山，添加攻城器械。吕蒙快步上前说："建造攻城器械和堆筑土山，必定耗费多日才能完成，等到城防修整完备，外部援军必定赶到，那时就难以攻克了。况且我军是趁着雨季水势而来，若滞留多日，水位必然退尽，返程道路将变得艰难，我认为这很危险。如今观察此城，并不十分坚固，凭借三军的锐气，四面同时进攻，不需多久就能攻克，趁水位未退时撤军，这才是全胜之策。"孙权采纳了他的建议。】吕蒙便推荐甘宁担任升城督，率领先锋部队进攻，自己率领精锐部队随后接应。清晨发动攻势，吕蒙亲自击鼓助战，士兵们奋勇攀登城墙，早饭时分便攻破城池。后来张辽率军抵达夹石，得知城池已被攻陷，便撤军返回。孙权嘉奖吕蒙的功劳，当即任命他为庐江太守，俘获的人马都分配给他，另赐予寻阳屯田兵六百人，属官三十人。吕蒙返回寻阳，不到一年庐陵贼寇作乱，众将领多次征讨未能擒获，孙权说："猛禽千百只，不如一只鱼鹰。"再次命令吕蒙前往讨伐。吕蒙到达后，诛杀了为首的恶徒，其余人员全部释放，恢复为平民身份。
当时，刘备命令关羽镇守荆州，完全掌控荆州地域。孙权派遣吕蒙西进攻取长沙、零陵、桂阳三郡。吕蒙向长沙、桂阳二郡发送文书，两郡望风投降，唯独零陵太守郝普据守城池不肯归降。此时刘备亲自从蜀地赶到公安，派遣关羽争夺三郡。孙权当时驻守陆口，命令鲁肃率领万人驻扎益阳抵御关羽，同时紧急传书召回吕蒙，命其放弃零陵，火速回援协助鲁肃。当初吕蒙平定长沙后，本要前往零陵，途经酃县时，载上了南阳人邓玄之同行——此人是郝普的故交，吕蒙打算让他劝降郝普。接到撤军命令后，吕蒙秘而不宣，深夜召集众将布置战术，定于清晨攻城。他转头对邓玄之说："郝子太（郝普）知道世间有忠义之事，也想效仿，却不明时势。左将军刘备在汉中正被夏侯渊围困。关羽坐镇南郡，如今我主孙权已亲临前线。近日我军攻破樊城本营，救援酃县时，又被孙规击败。这些都是眼前刚发生的事，您亲眼所见。他们现在首尾难顾，自救尚且不及，哪有余力再管这边？眼下我军兵精将勇，人人效命，主公调遣的援军正源源不断赶来。如今郝子太以危如朝露的孤城，苦等毫无希望的援军，就像困在牛蹄印积水里的鱼，妄想依靠长江汉水活命，其不可靠已显而易见。若郝子太真能凝聚军心，坚守孤城，或许还能拖延些时日等待转机，也算情有可原。但以我军现有实力谋划攻城，不用多久城池必破。城破之日，他白白送命又有何益？还要连累白发老母遭诛戮，岂不痛心？我料他是得不到外界消息，以为还有援军可恃，才会如此。您可去见他，陈说利害。"邓玄之面见郝普后，详细转达了吕蒙的意思。郝普畏惧之下决定投降。邓玄之先行出城回报吕蒙，郝普随后就到。吕蒙预先命令四位将领各选百名精兵，待郝普出城后立即接管城门。片刻后郝普出降，吕蒙笑着拉住他的手一同登船。交谈间，吕蒙突然取出孙权撤军令展示，拍手大笑。郝普见到文书才知刘备就在公安、关羽驻军益阳的实情，羞愧得无地自容。吕蒙留下孙河、孙皎处理后事，当日率军奔赴益阳。刘备请求结盟，孙权于是归还郝普等人，以湘水为界，将零陵交还刘备。孙权将寻阳、阳新两地作为吕蒙的食邑。
军队返回后，便去征讨合肥，撤兵之时，被张辽等人袭击，吕蒙与凌统拼死捍卫。后来曹操再次大举进攻濡须，孙权任命吕蒙为都督，占据之前修筑的防御坞堡，在上方布置上万张强弩，以此抵抗曹操。曹操的前锋部队营地尚未筑成，吕蒙便将其攻破，曹操率军撤退。孙权封吕蒙为左护军、虎威将军。
鲁肃去世后，吕蒙西进驻扎陆口，鲁肃麾下的一万多人马全部归属吕蒙统辖。吕蒙又被任命为汉昌太守，享有下隽、刘阳、汉昌、州陵四县食邑。他与关羽辖地接壤，深知关羽骁勇雄杰，怀有吞并邻地的野心，且占据长江上游地利，这种局势难以长久维持。当初鲁肃等人认为曹操势力犹存，战祸刚刚形成，应当与关羽互相协助共同抗敌，不可失去这个盟友。吕蒙却秘密献策说："若令征虏将军守卫南郡，潘璋驻守白帝，蒋钦率领万名机动水军沿江巡防，随时应对敌军动向，臣则为国家前出镇守襄阳。如此布局，既不必忧虑曹操威胁，也无需依赖关羽支援。况且关羽君臣惯用诈术，反复无常，绝不可推心置腹。如今关羽之所以未敢东犯，是因主上圣明，臣等尚在。若不趁臣等壮年时图谋解决，一旦臣等身故，纵想再为国效力，还能有机会吗？"孙权完全采纳了他的建议，又试探性地询问攻取徐州的意见。吕蒙答道："现今曹操远在河北，刚平定袁氏势力，正忙于安抚幽、冀二州，无暇东顾。徐州守军实力薄弱，攻克易如反掌。但该地地势平坦，利于骑兵驰骋，主上今日夺取徐州，不出十日曹操必定来争。届时纵以七八万兵力驻守，仍难保万全。不如全力夺取关羽辖地，完全掌控长江天险，如此方能形成更有利的战略态势。"孙权对此深表赞同。当吕蒙接替鲁肃职务，初至陆口时，表面上加倍施恩示好，与关羽保持友好关系。
后来关羽征讨樊城，留下兵将防守公安、南郡。吕蒙上奏说："关羽攻打樊城却留下许多守备兵力，必定是担心我谋取他的后方。我常患病，请求分出部分士兵返回建业，以治病为名。关羽听说后，必定撤走守备兵力，全部调往襄阳。大军沿江而上，昼夜疾行，趁其空虚发动突袭，南郡便可攻取，关羽也能擒获。"于是宣称病重，孙权便公开下达文书召吕蒙返回，暗中与他谋划。关羽果然相信，逐渐撤兵赶赴樊城。魏国派遣于禁救援樊城，关羽将于禁等人全部擒获，人马数万，借口粮草匮乏，擅自夺取湘关粮米。孙权听闻后立即行动，先派遣吕蒙为先锋。吕蒙抵达寻阳，将精锐士卒全部埋伏在大船中，让士兵穿着白衣摇橹，扮作商人模样，昼夜兼程，来到关羽设置在江边的哨所，将哨兵全部俘获，因此关羽毫不知情。到达南郡时，士仁、麋芳都投降了。
【《吴书》记载：将军士仁在公安拒守，吕蒙派虞翻劝降。虞翻来到城门，对守军说："我要与你们将军谈话。"士仁不肯相见。虞翻便写信道："明智者防患于未然，睿智者虑祸于将来，知晓得失可称人杰，洞悉存亡足辨吉凶。大军突至，哨兵来不及预警，烽火来不及点燃，这非天意使然，必有内应相助。将军既不预判形势，时机到临又不响应，困守孤城不降，若拼死抵抗只会宗族覆灭，遭天下耻笑。吕虎威将军将直取南郡，截断陆路，生路一断，察看地形，将军犹如身处簸箕舌尖，进退皆难保全。战则失义，我深为将军忧虑，望慎重考虑。"士仁得信后流泪投降。虞翻对吕蒙说："这是诈降之计，应当带着士仁同行，留兵驻守城池。"于是押送士仁到南郡。南郡太守麋芳据城防守，吕蒙让士仁出面劝降，麋芳便归降了。《吴录》记载：当初南郡城中失火，烧毁不少军械。关羽责备麋芳，麋芳心怀畏惧，孙权暗中招抚，麋芳便私下联络。等到吕蒙攻城时，他带着酒肉出城投降。】吕蒙入城后，获得关羽及其将士的全部家属，都加以抚慰，命令军中不得侵扰百姓，索取财物。吕蒙麾下一名汝南籍士兵，拿了百姓家一顶斗笠遮盖公家铠甲，虽是为公事，吕蒙仍认为触犯军令，不能因同乡情面而废法，流着泪将其斩首。于是全军震恐，路不拾遗。吕蒙早晚派遣亲信慰问老者，询问需求，为病患提供医药，给饥寒者发放衣食。关羽府库中的财物，全部封存等待孙权到来。关羽回军途中，多次派人与吕蒙联络，吕蒙总是厚待来使，让他们在城中自由走动，向各家传递问候，有的士卒还带回亲笔书信。使者返回后，关羽部属私下探问，得知家人安然无恙且待遇优于往常，因此将士皆无心作战。适逢孙权率军抵达，关羽自知孤立无援，便败走麦城，西逃至漳乡，部众纷纷弃他投降。孙权派朱然、潘璋截断其退路，最终关羽父子都被擒获，荆州由此平定。
吕蒙被任命为南郡太守，封为孱陵侯。
【《江表传》记载：孙权在公安召开大会，吕蒙因病推辞出席，孙权笑着说："擒获关羽的功劳，全赖子明的谋略。如今大功告成，尚未进行庆贺封赏，难道你因此感到忧郁吗？"于是增加其步兵骑兵的仪仗乐队，敕令选拔虎威将军的属官编制，并配备南郡、庐江二郡的全套仪仗。封拜仪式结束后返回军营，兵马开道随行，前后鼓吹奏乐，荣耀辉映道路。】赏赐铜钱一亿，黄金五百斤。吕蒙坚决推辞金钱赏赐，孙权不答应。封爵诏书尚未下达时，恰逢吕蒙旧病复发，孙权当时在公安城，将其接入自己的内殿居住，用尽各种方法治疗护理，悬赏通告封地内能治愈吕蒙疾病者赏赐千金。每当医生用针灸治疗时，孙权就为他感到悲痛，想要频繁探视又担心打扰静养，常常在墙壁上凿洞暗中观察，见到吕蒙稍能进食便喜形于色，转头与侍从谈笑；若见病情不佳便唉声叹气，夜不能寐。吕蒙病情稍有好转，孙权就为此颁布赦令，群臣都来庆贺。后来病情再度加重，孙权亲自到病榻前探视，命令道士在星辰下作法祈求延长寿命。吕蒙四十二岁时最终在内殿去世。当时孙权哀痛至极，为此减少膳食、降低生活规格。吕蒙临终前将所得金银珠宝等赏赐全部封存府库，命令主管官员在自己去世当天悉数归还朝廷，丧事务必从简办理。孙权听闻此事后，更加悲伤感慨。
蒙年少时不研习典籍，每当陈述国家大事，常口述写成奏章文疏。曾因部下之事被江夏太守蔡遗告发，蒙没有怨恨之意。等到豫章太守顾邵去世，孙权询问接任人选，吕蒙趁机推荐蔡遗是称职的好官，孙权笑着说：“你想效仿祁奚举荐仇人吗？”于是任用蔡遗。甘宁性情凶暴好杀人，既常常令吕蒙不满，又屡次违背孙权命令，孙权对他发怒时，吕蒙总是陈情劝说："天下尚未平定，像甘宁这样的勇猛战将难得，应当宽容他。"孙权于是厚待甘宁，最终使其发挥才能。
蒙子霸继承爵位，赐予守护陵墓的三百户人家，免除五十顷田地赋税。霸去世后，其兄琮继承侯爵。琮去世后，弟弟睦继承爵位。
孙权与陆逊谈论周瑜、鲁肃及吕蒙时说："公瑾（周瑜）雄壮刚烈，胆略超群，最终击破曹操，开拓荆州疆域，其功业高远难以为继，如今由你接续他的事业。公瑾昔日邀请子敬（鲁肃）来东吴，引荐于我，我与他在宴席间交谈，便论及成就帝王大业的方略，这是第一件快意之事。后来曹操因得刘琮降附之利，扬言将率数十万水陆大军南下。我遍召诸将征询对策，众人皆无言以对，及至子布（张昭）、文表（秦松），都主张应当派遣使者呈递降书迎接曹操，唯有子敬当即驳斥其谬，劝我速召公瑾，委以兵权，迎击曹军，这是第二件快意之事。况且他决断计策的见识，远超张仪、苏秦之辈；后来虽曾劝我将土地借给刘备，这算是他的一个短处，但不足以减损他的两项长处。周公不苛求人尽善尽美，因此我也忽略他的短处而珍视他的长处，常将他比作东汉开国元勋邓禹。至于子明（吕蒙）年少时，我以为他不过是不避艰难、果敢有胆而已；待他年长之后，学问日益精进，筹谋韬略奇绝非凡，可位列公瑾之后，只是言谈议论的英气稍逊。谋取关羽的计策，他比子敬更为高明。子敬在回复我的书信中写道："帝王兴起之时，皆有需扫除的障碍，关羽不足为患。"这实是子敬内心无力应对，却故作豪言罢了，我亦宽恕了他，未加苛责。然而他统军布阵时，能严守军令禁止之事，辖区之内无渎职懈怠，道不拾遗，其治军之法亦堪称精妙。"
评论说：曹操凭借汉朝丞相的地位，挟持天子扫除各方豪杰，新近平定荆州，倚仗威势震慑东方，当时议论者无不存有疑心。周瑜、鲁肃提出独到的决断智慧，见识超出众人之上，实在是奇才啊。吕蒙勇敢而富有谋略，能决断军事计策，诱骗郝普、擒获关羽，是他最精妙的计策。起初虽然轻率果敢滥开杀戒，最终能够克制自我，具有国士的器量，哪里只是普通武将而已呢！孙权对他们的评价，优劣评判公允恰当，因此记录在此。