郑吉是会稽人，以士兵身份随军出征，多次前往西域，因此升为郎官。
郑吉为人坚韧刚毅，熟悉外国事务，自从张骞通西域、李广利征讨大宛之后，新设置校尉，在渠黎屯田。
到宣帝时，郑吉以侍郎身份，在渠黎屯田，积蓄粮食，调动西域各国军队攻破车师，迁移卫司马，让他守护鄯善西面的南部通道。
神爵年间，匈奴内乱，日逐王先贤掸打算投降汉朝，派人告诉郑吉。
郑吉出动渠黎、龟兹诸国军队五万人，迎接日逐王。
日逐王率一万二千人、小王将十二人跟随郑吉到河曲地面。
有一些人逃跑，郑吉追上杀了他们，于是率领日逐王臣民到达京城。
汉朝封日逐王为归德侯。
郑吉攻破车师以后，又降服日逐王，威震西域，于是同时防护车师以西的北部通道，称为都护。
都护的设置就是从郑吉开始的。
天子嘉奖他的功劳，下诏说：“都护西域骑都尉郑吉，镇抚外蛮，宣扬汉朝威信，迎接匈奴单于的堂兄日逐王民众，攻破车师国兜訾城，功绩卓著。
封郑吉为安远侯，食邑千户。”郑吉于是在西域中部建立幕府，修建乌垒城，镇抚各国，诛伐抚慰他们。
汉朝的号令在西域颁布，是从张骞开始，而由郑吉完成的。
郑吉去世后，赐谥号为缪侯。
儿子郑光继位，郑光死后，没有儿子，封国被除。
元始年间，统计那些不是因罪责而绝国的功臣，封郑吉的曾孙郑永为安远侯。