萧何是沛县人，因通律令善理事曾任沛县县令的属官。
高祖为平民时，萧何多次在职权内给以护卫，高祖当亭长时，萧何常帮助他。
高祖以吏职出差咸阳，同事都送三百钱资行，唯独萧何送五百。
一位秦朝监察郡政的御史，曾因萧何办事明白且有方略，让他在泗水任卒史职务，吏员考课时获第一。
御史想入奏朝廷征用萧何，萧何心中不愿，以情固请，才得作罢。
高祖起兵自为沛公，萧何任县丞督管政务。
兵至咸阳，将领们争相去秦朝府库瓜分财宝，独有萧何率先入宫把秦丞相御史所掌管的律令文书、户籍图册收藏起来。
沛公后来详知天下山川要塞、户口多少、形势强弱、民众疾苦等等，正是因为萧何握有秦朝文书图册。
当初，诸侯有约，先入关破秦者为关中王。
沛公先入关灭秦，项羽从后面赶来却要攻打沛公，经沛公亲自谢罪才得和解。
项羽在咸阳屠杀焚烧，并同范增谋划说“：巴蜀之地道路险阻，秦朝被迁逐者都居住蜀地，巴蜀汉中也算是关中之地。”因此立沛公为汉王，而将关中一分为三，以秦降将为王来围阻汉王。
汉王大为恼怒，想要攻打项羽，周勃、灌婴、樊哙也来鼓动，萧何却劝道：“在汉中为王固然不好，但总比死强吧？”汉王问：“怎么是死呢？”萧何说：“如今兵马不如项羽，百战百败，不死又如何？《周书》上讲‘天予不取，反受其咎’。
俗言中有‘天汉’之说，意思很好。
能屈居一人之下而得伸展于万乘大国之上者，是商汤和周武王。
我希望大王能君临汉中，安抚百姓，招引贤才，收用巴蜀的赋税，再取三秦，天下可定。”汉王称好。
于是启行就国，任萧何为丞相。
萧何又推荐韩信，汉王拜韩信为大将军，韩信说服汉王下令引兵东向攻克三秦。
《韩信传》中有记载。
萧何以丞相身份留守巴蜀，通过镇定安抚晓谕布告，使百姓供给军队粮食。
汉二年(前205)，汉王与诸侯联合攻楚，萧何留在关中，一面陪侍太子，一面治理栎阳。
并定法令立约束，建宗庙社稷、宫室县邑等，凡事奏请汉王，获准后实施，遇到急事，就因利乘便见机行事，待汉王回来后奏明。
在关中载录户口，征纳赋税，以水运辗转供给军需。
汉王军队数次逃散，萧何往往从关中组织士卒补充。
汉王因此把关中事务托附萧何。
汉三年(前204)，汉军与项羽在京、索地带相持，汉王多次派人慰劳丞相。
有位鲍先生对萧何说：“今汉王野战艰辛，还屡次派人慰劳你，是对你有疑心了，为你着想，不如把你能作战的子孙兄弟都送去随王征战，汉王才会更信任你。”于是萧何听从建议，汉王果然高兴。
汉五年(前202)，项羽已灭，汉王做了皇帝，于是论功行赏，因群臣纷纷争功，一年多也没处理完。
高皇帝认为萧何功勋最大，就先封他做赞阝侯，食邑八千户。
功臣都说：“我等披甲持枪，多则身经百余战，少则也是数十回合，攻城掠地，功劳是有大有小。
而今萧何并没有汗马之劳，只是持文弄墨议论政事，不经实战，功劳反在我等之上，为什么？”皇帝说“：各位懂打猎吗？”回答“知道。
“”知道猎狗吗？”回答“知道。”皇帝说：“打猎时，追赶捕杀野兽的是狗，而发现踪迹纵使猎狗的是人。
如今诸位是获得了野兽，功劳类同猎狗；至于萧何，正是发现踪迹纵使猎狗，类似猎人。
况且各位仅是只身随我，多也不过一家两三人，可萧何宗族几十人随我征战，这样的功劳怎么能忘。”群臣就再不敢议论了。
封赏完毕，便论功排次。
都说：“平阳侯曹参，身受七十处创伤，攻城掠地功劳最多，应排第一。”高帝想屈从众臣之意，多给萧何封赏，论功排次就不再坚持，然而心中是想以萧何第一。
谒者关内侯鄂千秋进言说：“群臣议论都错了。
曹参虽有野战掠地之功，却只是疆场一时之事。
皇上与楚相持五年，丧失军队，部众败逃，独自轻身走脱就有好几次。
然而萧何往往从关中派遣兵员来补充军队，这并不是皇上命令的，有几次关中数万兵士赶赴前线时，正是汉军将少兵尽的紧急时刻。
汉、楚在荥阳对抗几年，军中无现成之粮，是萧何从关中水陆运送，使供给不乏。
陛下尽管几次丢失崤山以东地盘，萧何却总是保全关中待您归来，这才是万世不朽之功啊。
如今即便没有一百个曹参，对汉室何损？得到他们未必能保全汉室。
怎能以一时之功盖过万世之勋呢！萧何应居第一，曹参应居第二。”高帝说：“很是。”于是以萧何第一，并且赐予带剑穿履上殿的特权，觐见皇帝时不需小步趋行。
高帝说“：我听说举荐贤能当受上等奖励，萧何功绩虽高，却是得到鄂君的申辩才得以明确的。”于是让鄂千秋在原封关内侯食邑二千户上加封为安平侯。
同日，萧何父母兄弟十几人受封，都享有食邑。
又加封萧何二千户，理由是“当年差使咸阳，独萧何比别人多送我二百钱。”陈..反叛朝廷，皇帝亲自率兵到邯郸作战。
而这时韩信又在关中谋反，吕后采纳萧何的计策诛杀了韩信，这些在《韩信传》中有记载。
皇帝得知斩除了韩信，遣使拜萧何为相国，加封五千户，令一都尉领五百兵士作相国侍卫。
这时众人都向萧何致贺，独有召平哀吊他。
召平原是秦朝的东陵侯，秦亡后沦为贫民，在长安城东种瓜，瓜果很甜美，后来世人称的“东陵瓜”即是因召平种此瓜得名。
召平对萧何说：“你将有灾祸临头，皇帝在外辛劳风餐露宿，而你安守城中不冒矢石之险，却又加封又设卫士，为什么？只因淮阴侯韩信刚刚在朝中谋反，皇帝对你也有猜疑之心了，派设都尉卫士守着你，并非宠信。
希望你辞谢封赏，将家财都用来资助皇帝的军队。”萧何听从召平的计策，皇帝果然高兴。
当年秋天，黥布又反，皇帝又亲自率兵出击。
几次派人探问相国的所作所为。
得报说：“因皇帝带兵出征，他在关中抚慰百姓，勉励民众，拿出所有粮食物资支援军队。
一如陈..反叛的时候。”这时有门客劝萧何“：如此下去你不久要遭灭族之灾。
位居相国，功居第一，地位和功勋不能再高了，自入关至今，得百姓拥戴十几年了，百姓本来归顺于你，你还在努力不怠地争取民心。
皇帝所以屡次派人打听你的作为，是怕你得尽了关中民心而另有所动，现在何不多买田地，低价向人赊欠来污浊自己？这样皇帝就心安了。”萧何又接受了建议。
皇帝得知萧何的行为大为高兴。
高祖镇压了黥布回朝，路途上有百姓列队挡驾上书。
是申诉相国强行贱买百姓的田宅和数千人口。
回到朝中，萧何来拜见，皇帝笑着说：“自己向百姓谢罪吧。”后来萧何为百姓请求“：长安土地狭窄，上林苑有不少空荒地，望能让民众耕种，收获之外留下禾杆供禽兽食用。”皇帝大为恼怒说：“相国受了商人之财，替他们求情开放我的皇苑！”将萧何交廷尉，带上枷锁囚禁。
过了数日，王卫尉侍从皇帝，向前问道：“相国有何大罪？陛下忽然关了他？”皇上说“：我听说李斯为秦相，好事归功于君主，坏事自己担当。
今相国受了商贾小人钱财，为他们求种我的上林苑，以此为自己讨好百姓。
所以关他治罪。”王廷尉说：“凡职份内的事，利民的就请求皇上实行，这正是宰相该做的。
陛下怎么猜疑相国受了商人钱财呢！当初陛下与楚相持数年，陈..、黥布反叛，您御驾出征，那时相国留守关中，关中稍有动摇则关西就不再属于您，相国那时不为己谋利，难道如今贪图起商人的金钱？再说秦朝帝王正是不知己过失了天下，李斯替主受过又何足效法！陛下怎能怀疑丞相是浅鄙之人啊！”高帝听了郁郁不乐。
当日，令人拿了符节放出萧何。
萧何年事已高，素来恭敬谨慎，于是光脚入朝谢恩。
高祖讲“：相国不必这样。
你为民请种皇苑，不获准许，看来我也不过是桀、纣一类昏庸之主，而相国才是贤相呵。
我所以拘囚相国，是想让百姓知道我的过错罢了。”高帝死后，萧何又辅佐惠帝。
萧何病重，惠帝亲自探视病情，趁势问：“您百年之后，谁可以替代您的职位？”萧何答“：知臣莫如主。”惠帝问“：曹参怎样？”萧何叩头下拜说“：皇帝已选到合适的人，我死而无憾了！”萧何每买田宅，必是在最僻静的地方，建房也不修围院。
他说：“假若后世子孙贤德，就学我的俭朴，若不贤，也不会被权势之人侵夺。”惠帝二年(前193)，萧何去世，谥号文终侯。
儿子萧禄袭爵，死而无子。
吕氏于是封何夫人同为赞阝侯，小儿子萧延为筑阳侯。
孝文元年(前179)，罢去同的爵号，改封萧延为赞阝侯。
萧延死后儿子萧遗袭爵，萧遗死后无子，文帝又让他的弟弟萧则袭爵，后来萧则犯罪免了爵位。
景帝二年(前155)，皇帝特令御史：“已故相国萧何，是高皇帝的大功臣，与高祖共创天下。
现今他的封国祭祀断绝，朕很怜惜。
就以武阳县民户二千封萧何孙子萧嘉为列侯。”萧嘉是萧则之弟，死后儿子萧胜袭爵，后因罪免。
武帝元狩年间，再次下诏给御史：“以赞阝户二千四百封萧何曾孙萧庆为赞阝侯，布告天下，让世人明白朕是为报萧相国恩德。”萧庆是萧则之子，死后儿子萧寿成袭爵，因他任太常时失职免了爵位。
宣帝时，诏令丞相御史寻访萧相国后人，访得相国玄孙萧建世等十二人，复下诏以赞阝户二千封萧建世为赞阝侯，传位儿子，到孙子萧获，因纵家奴杀人，在死罪外处置。
成帝时再次封萧何玄孙的儿子南碈县长萧喜为赞阝侯，爵位从儿子传到曾孙，王莽败灭时才断绝。